水杨酸钠诱导耳鸣动物模型海马突触传递和突触可塑性的研究

Tinnitus is a clinical auditory disorder that needs to be solved urgently, but there is no effective treatment for this auditory disorder because of a poor understanding of its neural mechanism. Synaptic transmission is one of the most important aspects of brain functions. The changes of synaptic connections and transmission can lead to the corresponding functional changes of central nervous system. Synaptic plasticity refers to the phenomena that morphology and function of synapses permently change. Hippocampal synaptic plasticity is associated with learning and memory, the formation of hyperalgesia, depression, drug addiction, etc. Previous studies have shown that auditory experience, such as sound, noise, or auditory deprivation can induce changes of hippocampal structure, neurogenesis and long-term potentiation of the hippocampus. Our previous study also indicated that auditory cortex has neural projections into the hippocampus and hippocampal basic synaptic transmission was enhanced in acute sodium salicylate induced tinnitus rats. This project aims to study the changes of synaptic transmission and plasticity, as well as its cellular and molecular mechanisms in hippocampus of rats with tinnitus induced by sodium salicylate by using behavioral, electrophysiology and biochemical approaches. We expect the findings in this project will provide a new target for the treatment of tinnitus and to seek new intervention strategies.

耳鸣是临床上迫切需要解决而又难以解决的问题，但由于耳鸣发病机制目前尚不明确，临床治疗效果欠佳。突触传递是脑功能中最重要的方面之一，突触连接和传递的改变可引起中枢神经系统功能的相应变化。突触可塑性是指突触的形态和功能可发生较为持久的改变的特性或现象。海马的突触可塑性与学习记忆、痛觉过敏的形成、抑郁症、药物成瘾等生理病理过程有关。既往的研究表明听觉体验如声音、噪声或听觉剥夺可以影响海马的结构、神经发生和长时程增强，我们的前期研究也表明听皮层到海马有神经投射，急性水样酸钠诱导的耳鸣大鼠存在海马基本突触传递增强的现象。因此本项目拟用行为学、电生理、生化等方法研究急、慢性水杨酸钠诱导的耳鸣大鼠海马突触传递和突触可塑性的变化及其细胞分子机制。为耳鸣治疗提供新的作用靶点和寻求新的干预策略。

耳鸣的发病机制尚不明确，临床上也没有有效的检测和治疗方法。在项目资助期间，我们运用磁共振、脑电、在体和离体电生理、免疫组化等方法研究耳鸣和幻听的发病机制，为耳鸣的检测和治疗提供新靶点。我们使用在体场电位的方法发现水杨酸钠增强了海马齿状回（DG）基础的突触传递效能和神经元兴奋性，并揭示水杨酸钠通过突触前和突触后机制降低GABA能突触传递，增强海马DG区兴奋性。耳鸣外周听觉系统神经机制认为水杨酸钠通过激活耳蜗NMDA受体引起耳鸣。水杨酸钠抑制中枢听觉系统GABA能的抑制性突触传递，抑制/兴奋平衡受到破坏。去抑制导致的听觉中枢兴奋性升高是水杨酸钠诱发耳鸣的神经机制之一。目前的研究表明，水杨酸钠使下丘谷氨酸水平升高、NR2B mRNA表达增加，但谷氨酸兴奋性突触传递在耳鸣中的作用尚无报导。我们在体电生理研究表明水杨酸钠浓度依赖性的提高了海马DG区的长时程增强（LTP），并且在高浓度组中一半动物出现了双峰样的波形改变（两个群峰电位）。Western Blot的结果显示AMPA受体参与了水杨酸钠诱导的海马DG区的LTP。这些研究结果将为应用GABA受体激动药、AMPA受体阻断药治疗耳鸣提供理论基础。另外，我们采用了耳鸣的人工模型，Zwicker tone幻觉，一种带阻噪声刺激之后生理性的纯音幻觉感知来建立内源性预测的证据。我们发现在能感知Zwicker tone幻觉的被试中可以记录到MMN、P300和theta节律；MMN和P300反应依赖于注意力，而theta节律并不依赖注意力。我们的研究表明幻觉感知，比如耳鸣是可能被客观检测的。另外，对在治疗后的稳定阶段能够自愿控制其言语性幻听（AVHs）的一位精神分裂症患者进行了功能磁共振成像（fMRI）研究。fMRI数据表明双侧丘脑内侧枕（PuM）核，左侧PuM核到左侧听觉皮层神经通路参与了言语性幻听。脑电和磁共振的人体研究将为耳鸣和幻听的客观检测提供思路。