新环境适应的海马突触可塑性机制

经验依赖的突触可塑性被认为是学习和记忆的细胞分子基础。过去的研究主要集中在LTP在学习记忆中的作用，很少关注LTD与学习记忆的关系，因为最初的研究认为LTD只与记忆的遗忘有关。然而，越来越多的研究表明对新环境的适应本质上就是一种学习和记忆的过程，并且这种特殊的学习记忆过程与LTD之间存在着密切的相关性。但是，由于特异性LTD阻断剂的缺乏，对LTD与新环境适应之间的研究始终停滞不前，没能建立两者之间的因果联系。该项目将利用我们最近发现合成的特异性LTD阻断剂Ro25-6981和Tat-GluR23Y多肽，通过阻断新环境易化的海马LTD，检测LTD在新环境探索中的直接作用。同时，利用分子生物学手段，研究新环境探索对LTD诱导相关蛋白NR2B和GluR2表达的影响。从而，直接建立新环境探索与海马LTD之间的因果关系，进一步了解新环境探索的细胞分子机制，为我们能够更好更快的适应新环境提供理论基础。

经验依赖的突触可塑性，如突触传递的长时程增强（LTP）和长时程抑制（LTD），被认为是学习和记忆的细胞分子基础。然而，过去的研究主要集中在LTP在学习记忆中的作用，很少关注LTD与学习记忆的关系。新环境适应本质上是一个学习和记忆的过程，人们通过与周围人和物的接触和交流来获取信息，然后经过神经系统的加工，最终存贮于大脑。本课题以新环境适应为例，主要探讨了学习记忆与海马突触可塑性，尤其是与LTD之间的直接关联。通过结合清醒大鼠电生理记录和行为学研究，我们发现：新环境探索特异性的易化海马LTD的诱导，而不影响海马LTP，并且这种易化的LTD能够被NMDA受体的NR2B亚型的特异性阻断剂Ro25-6981和抑制AMPA受体内吞的Tat-GluA23Y多肽阻断；抑制剂在阻断海马LTD的同时，也阻断了大鼠对新环境信息的获得。此外，新环境探索可以增强学习记忆，使短时记忆变成长时记忆，而Ro25-6981和Tat-GluA23Y多肽则可以阻断这一增强作用；反之，通过药理学或电刺激方法易化或诱导海马LTD，则可以模拟新环境探索对学习记忆的增强作用。这些研究结果表明海马LTD是新环境适应及新环境探索诱导学习记忆增强的重要细胞机理，为进一步针对生长发育过程中的学习记忆障碍，研究开发新的临床药物或方法提供了重要的理论基础。本研究所取得部分成果分别发表于The Journal of Neuroscience (2012), Behavioral Brain Research (2012)和Neuropharmacology (2013)，后续的研究结果已经完成统计和撰稿，正在投稿中。