量子点、C60富勒烯对学习记忆的影响及其机制的研究

随着纳米科学的发展，纳米材料在生物医学领域的应用越来越广，但当物质达到纳米级时，其毒性明显增强，并容易通过血脑屏障对脑组织造成破坏。量子点（QDs）由于发射光强、稳定性高，应用于胞内蛋白标记、活体细胞染色等。研究表明QDs具有细胞毒性，可通过氧化应激引起细胞死亡。我们的研究结果也表明急性QDs暴露影响培养海马神经元的钙稳态（Biomaterials, 第二作者）和钠通道的电生理特性（EHP,参与），并能损伤海马的突触可塑性（Biomaterials，通讯作者），以上主要是针对未包被CdSe QDs研究结果。C60富勒烯应用前景非常广阔，也是最早被认为有神经毒性的生物纳米材料。因此本项目拟运用行为、电生理及细胞分子生物学技术系统研究不同的包被量子点和C60富勒烯急、慢性暴露对大鼠海马学习记忆功能的影响及其机制。对这些纳米材料进行安全性评价，从而为其进一步在生物医学领域的应用提供理论指导。

量子点（QDs）由于发射光强、稳定性高，应用于胞内蛋白标记、活体细胞染色等。QDs具有细胞毒性，可通过氧化应激引起细胞死亡。C60富勒烯应用前景非常广阔，也是最早被认为有神经毒性的生物纳米材料。因此本项目研究包被量子点和C60富勒烯对大鼠海马学习记忆功能的影响及其机制。研究结果表明慢性在体Streptavidin-CdSe/ZnS QDs (QD525)能够通过血脑屏障，导致大鼠空间记忆能力的损伤和突触可塑性损伤，并与氧化应激及细胞存活率下降有关（Journal of Nanoparticle Research , 2013, 15:1-12, IF=2.184）。另一方面，纳米材料如量子点（QD）、纳米金颗粒等，引起各种细胞发生自噬，然而纳米材料诱导的自噬在突触可塑性中的作用及其机制仍不清楚。我们的研究结果提示纳米材料QD525诱导的神经元自噬介导了QD525引起的突触可塑性的损伤（Biomaterials, 2013, 34:10172-10181, IF=8.557）。另外，我们揭示了低剂量的C60富勒烯纳米晶体能够穿透血脑屏障并内吞进入神经元，从而发挥有效促进大鼠空间学习与记忆，以及长时程增强（LTP）的功能。并进一步研究了C60提高大鼠学习记忆的机制，结果表明C60能特异性激活CaMKII，并将CaMKII 锁定在构象打开的活化状态，易化突触后AMPA/NMDA电流，上调学习记忆相关蛋白ERK1/2和CREB的表达，从而发挥促学习与记忆功能（Biomaterials, 2014, 35, 9269-9279）上。在细胞水平我们发现富勒烯二十四羟基富勒醇对原代培养海马神经元的生存活性有浓度依赖性作用。低浓度时，富勒醇能提高原代培养海马神经元的生存活性并且能阻止铅引起的细胞损伤；高浓度时，富勒醇能诱导凋亡，并且富勒醇诱导的凋亡与CASPASE-9通路相关；富勒醇对原代培养海马神经元的浓度依赖性作用可能与神经元体内的氧化还原水平有关（Journal of International Nanomedicine, 2012, 7:3099-109）。对量子点进行安全性评价研究，可以为其进一步在生物医学领域的应用提供理论指导,同时C60及其衍生物富勒醇的研究表明C60富勒烯及其衍生物可能作为潜在的促智药物。