三类磷酸肌醇3-激酶复合体及其下游效应蛋白对细胞自噬(Autophagy)的调控

细胞自噬（Autophagy）是一类对真核生物健康有关键作用的亚细胞降解途径。三类磷酸肌醇3-激酶（Phosphatidylinositol 3-kinase）复合体及其下游效应蛋白是细胞自噬途径必须的要素，在自噬体（Autophagosome）的形成中发挥作用。其相应编码基因的遗传异常已被发现与多种人类疾病的发生高度相关。然而，三类磷酸肌醇3-激酶复合体及其下游效应蛋白如何调控细胞自噬以维持其正常生理水平的详细分子机理尚不清楚。在本项目中，我们将在酵母模式生物中研究三类磷酸肌醇3-激酶复合体亚基Atg14的表达调控、其下游WIPI蛋白家族成员Atg18与Atg21的功能差异、以及这两方面因素如何调控在不同生理条件下的细胞自噬水平。研究结果将深化我们对磷酸肌醇3-激酶复合体及其下游效应蛋白在细胞自噬过程中的功能的理解，为进一步研究上游调控信号网络奠定基础，并为哺乳动物相应研究提供借鉴。

本项目主要研究含有Atg14亚基的自噬特异三类磷酸肌醇3-激酶(PI3K)复合体及其下游效应蛋白Atg2-Atg18复合体对细胞自噬过程的调控。在本项目资助下，我们主要取得了以下几方面成果。首先我们初步确定了Atg2-Atg18复合体在协调2个关键自噬蛋白Atg8、Atg9的循环运输过程中起重要作用，而该复合体的功能则受Atg1激酶活性调节。此外，我们进一步研究了Atg8的循环转运过程，发现Atg8-PE的去偶联化作用在这一转运过程中发挥双重作用。与此同时，我们还与北京大学朱卫国实验室、南京农业大学梁永恒实验室合作，分别研究了Hepatocystin对细胞自噬的调控机制和高尔基体上的GTPase对自噬体形成的贡献。这些工作中，Atg2-Atg18复合体的工作已接近尾声，近期将会投稿；其他几方面的工作已分别发表在《Autophagy》(2011、2012)和《Traffic》(2012)上。另外，我们撰写了一篇关于细胞自噬的综述发表在《中国细胞生物学报》(2010)上。