LITAF的肿瘤抑制作用

LITAF为多功能小分子蛋白。最近研究发现它在一些白血病细胞内表达下降并能与一些肿瘤抑制蛋白结合。但其仅限于现象描述，未能对它在肿瘤病变过程中作用进行研究。我们首次报道了LITAF介于肿瘤抑制分子AMPK和TNFSF15之间，即AMPK上调LITAF表达，后者再刺激TNFSF15转录；抑制AMPK活性或干扰LITAF表达，能加重肿瘤细胞恶性程度；施用TNFSF15则产生相反效果。结果提示LITAF在这一调节轴中起关键作用。本课题旨在进一步揭示LITAF肿瘤抑制功能。拟用永生性癌前期细胞干扰LITAF表达，确立其向肿瘤演变时相；且将用酵母双杂技技术，筛选基因文库，寻找LITAF功能结合伙伴，为研究其作用机制奠定基础。该项目的完成不仅能揭示LITAF在肿瘤发生、发展过程中的作用，还将为肿瘤治疗提供新的靶点，为肿瘤的诊断、进展、预后评估提供新的标志物。因此在概念、理念和设计思维上均具有创新性。

LITAF 为多功能小分子蛋白。最近研究发现它在一些白血病细胞内表达下降并能与一些肿瘤抑制蛋白结合。但其仅限于现象描述，未能对它在肿瘤病变过程中作用进行研究。我们首次报道了LITAF介于肿瘤抑制分子AMPK和TNFSF15之间，即AMPK上调LITAF表达，后者再刺激 TNFSF15转录；抑制AMPK活性或干扰LITAF表达，能加重肿瘤细胞恶性程度；施用TNFSF15 则产生相反效果。结果提示LITAF在这一调节轴中起关键作用。为此，我们用永生性癌前期细胞干扰LITAF表达，确立其向肿瘤演变时相；且采用酵母双杂技技术，筛选基因文库，寻找LITAF功能结合伙伴，为研究其作用机制奠定基础。由于发现了一个关键的靶基因Bmi-1，课题遂进一步对Bmi-1在肿瘤发生发展中的作用进行了深入细致的研究。本课题的研究结果表明：1、LITAF基因缺失促使非肿瘤细胞朝肿瘤方向转化，WPE-NA22、WPE1-NB14等非癌细胞的增殖显著加快；2、LITAF在AMPK发挥抑制肿瘤中的调节轴中起重要作用，AMPK 上调 LITAF 表达，后者再作用于TNFSF15和Bmi-1，进而起到抑制肿瘤作用；3、通过酵母双杂交技术和基因文库筛选出下游靶基因Bmi-1，发现LITAF调控了miRNA-15a/128/192/194的表达，进而抑制了下游癌基因Bmi-1的表达,这可能是LITAF发挥肿瘤抑制功能的机制之一。这些研究成果明确了LITAF在肿瘤发生发展过程中所起的抑制作用，进一步阐明了AMPK抑制肿瘤发生发展的分子机制。同时，通过细胞实验和胃癌临床标本实验明确了Bmi-1可以促进肿瘤的发生发展，其可能作为临床诊断和治疗胃癌的潜在靶点，并指导肿瘤的预后。