非抗肿瘤IgG4对肿瘤免疫抑制作用的研究

Recently our research team made an important discovery and found that a subclass of IgG, IgG4 was significantly increased in the serum of cancer patients and cancer microenvironment. This increase was correlated to cancer malignancy and patients prognosis. We also found that the increased IgG4 was not specific for cancer. Preliminary results suggest that such non-cancer-specific IgG4 may block the local immune response against cancer. We therefore formulated a hypothesis “non-cancer-specific IgG4 is a blocker of immune response against cancer”. We aim to verify this hypothesis with the proposed study and employ four solid cancer types (esophageal, lung, colon and breast) to investigate the mechanism and pathophysiological significance of this phenomenon. We will employ the classic ADCC, ADCP and CDC immune response models and using biochemistry, immunology and molecular biology techniques to perform this study. We will also use mouse animal models to study the possible promoting and inhibitory effects of IgG4 on cancer growth and metastasis. This research aims to establish a new approach to cancer therapy.

我团队在前期实验中取得了一个重要的发现，即肿瘤微环境中IgG的一个亚型IgG4明显升高， 且升高的程度与肿瘤预后相关，而这种升高的IgG4并不抗肿瘤抗原，我们的结果提示，这种非抗肿瘤的IgG4可能在肿瘤微的环境中起到阻断免疫细胞和抗体对肿瘤的识别和杀伤作用，我们因此提出了“IgG4是肿瘤免疫阻断剂”的假说。本研究将对这一假说进行深入系统的研究，我们计划在当地高发的四种实体肿瘤（食道癌，肺癌，结直肠癌和乳腺癌）中对这一假说进行验证，揭示IgG4如何阻断肿瘤免疫反应，研究其生理病理机制和意义。我们将采用体液和细胞免疫模型（ADCC、ADCP和CDC等），以及生化、免疫和分子生物学技术开展试验，并在动物肿瘤模型中将这一理论进行验证。这项研究将可能为肿瘤的免疫治疗开辟一条新的途径。

此项目按原定计划完成，并产生多项成果。本课题组对肿瘤与免疫球蛋白之间的关系进行了多年深入研究，已发表30篇以上SCI论文。我们发现肿瘤组织中免疫球蛋白G（IgG)含量明显增加，其增加的成分主要是所谓“非对称性IgG",这种免疫球蛋白的Fab端的两臂由于糖基化的不均匀，造成了一个不对称的Y字形分子结构，而这种蛋白有促进肿瘤发生发展的作用。之后我们又发现肿瘤细胞中IgG的一个亚型IgG4含量明显增加, 而这两种免疫球蛋白之前都被称为“封闭抗体”，即他们都可以抑制肿瘤局部的免疫反应，我们又进一步发现这两种蛋白实际是一种蛋白，都是其中的IgG4成分在起作用。我们进一步深入研究了IgG4的各种特性，发现它可以利用自己的Fc端，与已经固化的其它免疫球蛋白的Fc端反应, 形成所谓Fc-Fc反应, 从而阻断IgG的Fc端激活免疫效应细胞膜上Fc受体的作用，从而封闭了肿瘤局部的抗肿瘤免疫反应。我们发现肿瘤组织中，IgG4的含量和含有IgG4的 B淋巴细胞数量都明显增加，我们证明IgG4在肿瘤微环境中对各种抗肿瘤的抗体起到抑制作用，我们在体外实验中还发现，IgG4可以抑制经典的免疫反应，包括ADCC，ADCP和 CDC, 同时我们进一步发现IgG4还可以直接抑制至少5种免疫细胞，抑制它们的增殖和对肿瘤细胞的杀伤功能，在此基础之上我们还进行了大量的动物实验，证明IgG4可以通过抑制抗肿瘤免疫来促进动物模型中的肿瘤增长, 而去除了IgG4的免疫球蛋白可以抑制甚至预防肿瘤的发生发展，同时我们还证明IgG4可以与强抗氧化剂谷胱甘肽(GSH)相互作用, 增强两者的肿瘤免疫抑制作用, 间接促进肿瘤生长。在此期间我们与国內知名制药公司合作，检测了多种用IgG1和IgG4为支架的肿瘤免疫治疗单克隆抗体药物，找到了最佳的结构，并且揭示了一种新肿瘤免疫治疗的副作用，即“肿瘤超生长疾病”的发病机制。这项研究共发表了10篇高质量的SCI论文, 包括2篇影响因子10以上，获批一项发明专利，并初步应用到治疗病人的临床试验当中，並为下一步的深入硏究和临床转化打下坚实的基础，有巨大的发展潜力。