中药复方改善IR大鼠骨骼肌线粒体损伤的作用机制研究

Insulin resistance is regarded as the pathophysiological basis of lipid disorders and a variety of cardiovascular and cerebrovascular diseases.Skeletal muscle being the most important organization where glucose metabolism take places, is the main target of the peripheral insulin resistance.Recently reported literatures and our preliminary experiments suggest that mitochondrial dysfunction and lipid accumulation in skeletal muscle cells may lead to skeletal muscle insulin resistance.In this study,the changes of mitochondrial biogenesis and oxidative phosphorylation in rats skeletal muscle treated with Tangzhiping will be determined by RT-PCR, Western blot and transmission electron microscopy and other methods.That will to reveal the effect of AMPK/PGC-1α/NRF-1 signal path in mitochondrial dysfunction and skeletal muscle insulin resistance regulated by Tangzhiping. The improved skeletal muscle lipid accumulation and insulin receptor signaling pathway of insulin resistance will be determined by same method.This study helps us to reveal the effect of Tangzhiping on the improvement of insulin resistance through mitochondrial mechanism and related signal transduction pathways and inspire us a new ideas for the prevention and treatment of insulin resistance utilizing chinese medicine.

胰岛素抵抗是导致糖脂代谢紊乱和多种心脑血管疾病共同的病理生理学基础。骨骼肌是体内葡萄糖处理最为重要的组织，是外周胰岛素抵抗的主要靶位。近来文献报道和我们的预实验提示，线粒体功能障碍及由此导致的骨骼肌细胞内脂质蓄积是骨骼肌胰岛素抵抗形成的重要机制之一。本课题拟采用RT-PCR、Western blot和透射电镜等方法，观察糖脂平对胰岛素抵抗大鼠骨骼肌线粒体生物合成及氧化磷酸化功能的影响，揭示AMPK/PGC-1α/NRF-1信号通路在糖脂平调控线粒体功能障碍及骨骼肌胰岛素抵抗中的作用，观察糖脂平对骨骼肌内脂质蓄积及胰岛素受体后信号通路抑制的改善作用。这一研究有助于深入揭示糖脂平改善胰岛素抵抗的线粒体机制及其对相关信号转导通路的影响，为中医药防治胰岛素抵抗提供新的思路。

胰岛素抵抗（Insulin resistance，IR）是导致糖脂代谢紊乱和多种心脑血管疾病共同的病理生理学基础。骨骼肌是体内葡萄糖处理最为重要的组织，是外周胰岛素抵抗的主要靶位。IR的发病机制迄今尚未完全阐明，近年来文献报道，线粒体功能障碍及由此导致的骨骼肌细胞内脂质蓄积是骨骼肌胰岛素抵抗形成的重要机制之一，而AMPK/PGC-1α/NRF-1信号转导途径是介导线粒体功能障碍的关键信号通路。临床研究证实中药复方糖脂平可降低糖耐量低减患者发生糖尿病的转化率，明显改善患者的胰岛素抵抗。我们基础研究的预实验显示糖脂平对IR大鼠线粒体功能障碍具有一定改善作用。本课题针对IR的重要发病机制—线粒体功能障碍及其上下游通路，在前期研究基础上进一步阐明糖脂平对线粒体功能障碍及其上下游通路的调控机制，从细胞分子水平阐明中药复方糖脂平防治IR的作用机制和靶点，为中药防治IR提供科学依据。. 本研究通过动物实验证实线粒体功能障碍及其上下游通路是胰岛素抵抗的重要发病环节，中药复方糖脂平可明显改善IR大鼠胰岛素抵抗，其作用机制是：（1）调控骨骼肌线粒体功能障碍的上游AMPK/PGC-1α/NRF-1信号通路，提高线粒体氧化磷酸化基因转录水平，修复线粒体损伤。（2）调控下游DG/ nPKC/ IRS-1/PI3K通路，增加GLUT-4膜转位。研究结果为中药改善胰岛素抵抗提供科学依据，也为开发治疗胰岛素抵抗的药物提供了新思路。该研究成果应用于临床及新药研发，必将产生巨大的社会和经济效益。