TBX3蛋白通过TGF-β/Wnt信号促进乳腺癌细胞EMT与侵袭的机理研究

Metastasis is the major reason behind breast cancer-related death. TGF-β and Wnt play a crucial role in epithelial-mesenchymal transition (EMT), which has been proven closely involved in cell migration, invasion and metastasis in breast cancer. It has been found that TBX3 gene is overexpressed in a series of breast cancer cell lines, and is related to cancer cell proliferation and invasion. However, how TBX3 affects TGF-β- and Wnt-induced EMT and breast cancer invasion and metastasis remains elusive. We found in previous studies that TGF-β and Wnt coordinate TBX3 gene expression in the normal murine breast epithelial cell line NMuMG, and TBX3 protein in turn enhances TGF-β signaling and Wnt signaling, promoting TGF-β/Wnt-induced EMT, creating positive feedback loops. In addition, we have successfully set up an in vivo breast cancer metastasis model in mice. In this proposal, we would investigate, by multi-disciplinary technologies and metastasis mouse model, the interplay and mechanism of TBX3, TGF-β and Wnt in EMT and breast cancer cell invasion and metastasis. The anticipated results would shed light on the molecular mechanisms underlying cell trans-differentiation (EMT) and breast cancer invasion and metastasis. The applicant has published in esteemed interactional journals over 20 articles, which have been cited by over 600 times.

转移是乳腺癌病人高死亡率的最主要原因；表皮细胞-间质细胞转变（EMT）与乳腺癌细胞侵袭和转移密切相关；TGF-β和Wnt信号在EMT诱导中发挥关键作用。研究显示：TBX3基因在一部分乳腺癌细胞系中高表达，并与癌细胞增殖和迁移相关。但是，TBX3在TGF-β/Wnt诱导的乳腺上皮细胞EMT、乳腺癌细胞侵袭与转移中的功能与机制仍不清楚。我们的前期研究显示TBX3在乳腺上皮细胞中可能通过反馈机制促进TGF-β/Wnt诱导的EMT；建立了乳腺癌细胞小鼠体内转移模型。在此项目中，我们拟利用多学科技术手段和小鼠乳腺癌转移模型，研究TBX3对TGF-β和Wnt信号的反馈调控作用与机制，阐明TBX3促进EMT和乳腺癌侵袭与转移的机理。相关成果有助于理解细胞转分化（EMT）、乳腺癌细胞侵袭与转移的分子基础。申请人在国际主流SCI期刊发表论文20余篇，总引用超600次数。

不受控制的细胞增殖能力、增强的细胞侵袭能力和异常的细胞信号转导是肿瘤恶性发展的重要特征，理解其分子调控机制不仅有助于揭示肿瘤发展的原因，而且能为肿瘤诊断和分子靶向干预提供新靶点。本项目重点探讨细胞内主要信号通路异常以及关键蛋白质翻译后修饰在肿瘤发展中的功能与机制。本项目研究发现：（1）TBX3通过反馈机制促进TGF-β和Wnt信号，及其诱导的乳腺上皮细胞向间质细胞的转变（EMT）；（2）在肝癌细胞中，TBX3通过结合YAP蛋白而抑制YAP信号，反之YAP/TEAD4能抑制TBX3基因表达，因此形成一个双抑制反馈环；（3）肿瘤微环境脂肪细胞通过分泌G-CSF（CSF3），激活三阴性乳腺癌细胞内Stat3信号通路，从而诱导肿瘤细胞EMT，增强其迁移和侵袭能力；（4）TEAD4蛋白通过结合Smad2/3蛋白，减弱组蛋白乙酰转移酶p300与Smad2/3以及TGF-β靶基因启动子调节区的结合能力，从而抑制TGF-β信号及其诱导的肝癌发展；TEAD4对TGF-β信号的调控作用不依赖于YAP/TAZ蛋白；（5）泛素特异性多肽酶27（USP27）通过与组蛋白甲基转移酶SETD3相互作用，抑制其泛素化，增强其稳定性，从而促进肝癌生长。上述成果不仅有助于深入理解肿瘤恶性发展的分子调控机制，也为发展新的分子靶向策略提供了靶点和理论依据。本项目总计发表10篇高水平SCI论文，包括J Mol Cell Biol（2023/2020）、Cell Mol Life Sci（2022）、iScience、Front Cell Dev Biol（2022a/b）和Cells等；项目主持人入选首届江西省双千计划创新领军人才；培养1名青年教师和数名研究生。