肾素-血管紧张素-醛固酮系统通路基因与环境因素交互作用在冠心病发病机制中的研究

冠心病病因不明，目前研究认为冠心病为多基因病，为基因与环境交互作用的结果。肾素-血管紧张素-醛固酮（RAAS）系统通路基因及其表型与环境因素交互作用在冠心病的发病中起重要作用，但其机制不明。本研究将从NCBI的SNP数据库以及HapMap数据库中筛选RAAS系统通路相关基因功能SNPs与标签SNPs，采用大样本的前瞻性的以医院为基础的分子流行病学研究探索①基因多态性单独或联合与冠心病易感性及其预后的关系；②RAAS系统通路基因型单独或联合显著影响其表型进而在冠心病的发生与发展以及预后中的作用；③RAAS系统通路基因多态性与环境因素交互作用在冠心病发生、发展及预后中的作用。本研究的结果将为进一步评价与识别遗传与环境因素对冠心病的联合作用，阐明冠心病发生的分子机制提供理论依据。此外，通过本研究筛选出中国人群冠心病易感基因型，进而筛选易感个体，将极大地推动针对性的个体预防和治疗。

2004年2月2日至2006年5月12日，本课题组在南京医科大学第一附属医院入选1089例确诊与疑诊冠心病患者，应用国际上通行的Gensini评分系统对冠状动脉造影结果予以评分。一、应用TaqMan探针方法对肾素-血管紧张素-醛固酮系统的八个SNPs位点进行检测。对上述八个基因型的危险基因进行基因负荷评分，与携带0或1个危险基因型的患者相比，携带三个危险基因型的患者发生冠心病的风险显著增加(OR [95%CI]:1.579 [1.077–2.316], p=0. 019), 并且其显著性独立于年龄、性别、吸烟与饮酒 (adjusted OR [95%CI]: 1.673 [1.116–2.507], p=0.013). MDR统计分析结果表明 CYP11B2 -344C→T 基因型在冠心病的发生中与年龄、吸烟状态存在交互作用。二、随访时间间隔为6.39-9.59年，中位数随访时间为7.74年。多因素Cox生存分析结果显示基线时高龄(HR, 4.174(3.024-5.763), p=0.000), 饮酒 (HR, 1.681（1.087-2.600）, p=0.020), 血管紧张素Ⅱ (HR, 1.226（1.024-1.468）, p=0.027) 为全死因死亡的独立危险因素。三、本研究显示Gensini积分与病变血管支数在rs6903956不同基因型间的分布有统计学差异。单因素logistic回归结果分析显示rs6903956基因型与Gensini积分的高与低存在显著性相关(p=0.030, odds ratio (OR) = 1.444, 95% confidence interval (CI) = 1.036∼2.013 for AG vs. GG; p =0.021, OR=5.896, 95% CI =1.299∼26.750 for AA vs. GG and p=0.007, OR =1.564, 95% CI = 1.132∼2.162 for combined (AG+AA) vs. GG)。四、本课题组对本队列人群中的803例男性对象进行了睾酮水平与冠状动脉粥样严重程度关系的研究。统计分析结果显示男性患者外周血中睾酮水平与Gensini 积分显著负相关(r=-0.188; P=0.000)。