抗肾纤维化天然产物Commiphorane C 全合成及其构效关系的研究

Renal fibrosis is a common outcome in almost all forms of chronic kidney disease. TGF-β signaling pathway plays a key role in renal fibrosis. As a result, the study of anti-renal fibrosis drugs targeting TGF-β is of great significance. Commiphorane C, a novel sesquiterpenoid possessing a 5/6/7 backbone, was isolated from Resina Commiphora. Chen’s group reported Commiphorane C can inhibit renal fibrosis by reducing overproduction of fibronectin, collagen I, and α-SMA in TGF-β1-induced rat renal proximal tubular cells. It is difficult to study bioactivity and mechanism of Commiphorane C in vivo and vitro as a result of low natural content. According to retrosynthesis and linear total synthetic routes, our project put emphasis on the construction of 5/6/7 backbone and the total synthesis of this natural product by various synthesis methods, especially asymmetric strategies. During our previous studies on the total synthesis of Commiphorane C, we have already introduced 5/6 moiety. This section of work would greatly accumulate the experimental and material foundation for the terminal project. We initiated a program toward the total synthesis of Commiphorane C and its absolute configuration products, utilizing stereoselective methods. In order to understand the structure-activity relationships, we initiated a program toward the synthesis of simplified and modified Commiphorane C analogues. Chemical modification of Commiphorane C certainly holds great promise, and provides a material foundation for further study of its mechanism.

慢性肾病的发病率呈现逐年上升的趋势，而肾纤维化是各种原因引起的慢性肾病的共同后果，其中转化生长因子（TGF-β）又是驱动肾纤维化的主要因素，因而选择以TGF-β为靶点的抗肾纤维化药物的研究具有重要意义。Commiphorane C 是从Resina Commiphora 中提取的具有新颖骨架的倍半萜类天然产物，体外结果显示具有抗肾纤维化活性。但绝对构型未确定，且其天然含量较低使得对其具体作用机制以及体内活性的研究比较困难。本项目拟选择线性合成策略，通过逆合成分析，逐步完成各个模块的构建以及不对称合成方法完成Commiphorane C全合成工作，并优化路线完成量的积累以解决其来源受限问题，确定其绝对构型并合成其3个立体异构体。根据结构特点设计并合成10-15个结构改造物，测定活性，初步探索构-效关系。本项目的工作为探索新型抗肾纤维化先导物的发现和此类天然产物作用靶点的研究奠定物质基础。

慢性肾病的发病率呈现逐年上升的趋势，而肾纤维化是各种原因引起的慢性肾病的共同后果，其中转化生长因子（TGF-β）又是驱动肾纤维化的主要因素，因而选择以TGF-β为靶点的抗肾纤维化药物的研究具有重要意义。Commiphorane C 是从Resina Commiphora 中提取的具有新颖骨架的倍半萜类天然产物，体外结果显示具有抗肾纤维化活性。本项目采取线性合成策略，通过逆合成分析，逐步完成各个模块的构建以及不对称合成方法完成CommiphoraneC及光活天然产物的全合成工作，并优化路线完成量的积累以解决其来源受限问题，确定其绝对构型并合成其3个立体异构体。目前已经发表文章一篇（Organic & Biomolecular Chemistry, 2022, 20(10): 2102-2108.），申请专利一项（发明名称：抗肾纤维化天然产物Commiphorane C 异构体其制法与用途，申请号：202111623518.7）；我们对天然产物、差向异构体以及合成中的关键中间体进行了初步的抗肾纤维化活性评价，结果显示在25um下，Commiphorane C及差向异构体1c，抑制纤维连接蛋白，胶原蛋白I，以及α-平滑肌肌动蛋白的过量表达，另外，对以上所合成的消旋天然产物及其差向异构体进行了初步的毒性试验，结果显示所有化合物对NRK-52E 大鼠肾小管上皮细胞无毒性。通过活性结果探索出2，3位手性的变化对活性的影响，即2位的S构型增强抗肾纤维化活性，而2，3位置开环得简化物，抗肾连接蛋白活性要强于天然产物。根据结构特点设计并合成10个结构改造物，测定活性，初步探索构-效关系。本项目的工作为探索新型抗肾纤维化先导物的发现和此类天然产物作用靶点的研究奠定物质基础。