抗肺癌干细胞天然产物葫芦素I的全合成与构效关系研究

Lung Cancer stem cell play key role in the initiation, progress, metastasis, relapse, drug resistance and radiation resistance. The reported natural product that targeting lung cancer stem cell is limited to 3 types, and cucurbitacin I is one of them. Cucurbitacin is a family of natural products contain at least 229 members, and there are vast number of reports about their varies of biological and medical activities. However, the total synthesis of any cucurbitacin have not been completed yet. This project aims to accomplish the first total synthesis of cucurbitacin I. The synthetic strategy includes biomimic synthesis of polyene cyclization to generate multiple rings, and synthesis with Diels-Alder reaction as the key step. Preliminary structure-activity relationship(SAR) against lung cancer stem cell will be concluded via bioassay, and molecular probe will be designed and synthesized based on the SAR. Protein mass spectrum will be applied to investigated the complex active site of targeting lung cancer stem cell. This project may not only accomplish the fist total synthesis of natural cucurbitacin compound, obtain SAR against cancer stem cell, but also identify drug candidate targeting lung cancer stem cell, and elucidate more information about the target structure for the design and synthesis of drugs selectively inhibit lung cancer stem cell.

肺癌干细胞在肺癌的耐药、复发、转移等方面起关键的作用。但目前已报道的抗肺癌干细胞的天然产物仅有3个, 其中包括葫芦素I。天然葫芦素（cucurbitacin）类化合物有229个，大量的生物与医药文献报道了其很强的抗癌活性。但是, 葫芦素类化合物的副作用大, 且其全合成尚没有成功的报道。本项目拟开展葫芦素I的全合成，采用的两条全合成路线包括多烯串联反应成多环的仿生合成路线，以及DA反应为关键步骤的路线。在全合成的基础上，合成多个系列骨架修饰的葫芦素I类似物, 重点修饰其可发生共轭加成的位点, 获得构效关系, 以提高其抗肺癌干细胞的选择性, 降低副作用。同时, 将设计与合成探针，研究葫芦素I抗肺癌干细胞的靶点。本项目不仅有望完成葫芦素I的首次全合成，为葫芦素类化合物的全合成提供策略, 也将获得首个活性高、副作用小的抗肺癌干细胞候选药物，并有望为抗肺癌干细胞药物的设计与合成提供更明确的靶标基础。

肺癌干细胞在肺癌的耐药、复发、转移等方面起关键的作用。但目前已报道的抗肺癌干细胞的天然产物仅有3个, 其中包括葫芦素I。天然葫芦素（cucurbitacin）类化合物有229个，大量的生物与医药文献报道了其很强的抗癌活性。但是, 葫芦素类化合物的副作用大, 且其全合成尚没有成功的报道。项目执行人合成了一系列葫芦素B衍生物并对其进行了评价他们的对肝癌细胞系HepG-2的杀伤效果，同时测试了这些化合物对正常肝细胞系L-O2的毒性。其中最好的潜在化合物表现出对HepG-2细胞系强大的抑制效果，其IC50值0.63 μM，并且该化合物的治疗指数（TI）最高(TI=4.71)，与天然产物葫芦素B相比提高14.7倍。关于该化合物项目执行人进行了初步的分子机制研究：它可以抑制P-STAT3，诱导激活线粒体凋亡通路。体内急性毒性研究表明，与cucurbitacin b相比该化合物具有较好的安全性，耐受性较好，说明化合物可以作为探索有效抗肝癌药物的先导化合物。