基于诱导契合原理的新型DNA选择性结合剂的设计合成及其构效关系研究

Pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepines (PBDs) are naturally occurring antibiotics capable of binding to the minor groove of DNA in a sequence selective manner to serve not only as potent antitumor agents via inhibition of nucleic acid synthesis, but also as potential gene probes, gene suppression agents or other functional molecules. The racemization of the key chiral center in PBDs that covalently bind to the DNA would put an important effects on their biological activity and a satisfied solution to this problem is still in need. Based on the induced-fit interaction principle of the substrates and the enzyme, the research program is going to synthesize 30-40 structurally novel PBDs in which the key chiral carbon atom would be replaced by an nitrogen atom that could easily undergo R/S configuration interconversion to fit in the chiral condition of the DNA minor groove. Then the stereo structure of the targeted compounds in solid and liquid phase, the growth inhibitory effects of them on common tumor cell lines, the sequence selectively binding to the DNA, the interaction mechanism and structure-activity relationship (SAR/QSAR) studies would be tested and systematically studied in the hope of identification several promising candidates for further research.

天然抗生素吡咯环骈苯并二氮杂卓类衍生物(Pyrrolo[2,1-c][1,4] benzodiazepines, PBDs)能通过选择性地识别DNA序列作用于DNA小沟区，抑制DNA的合成从而显示良好的抗肿瘤活性，此外还可设计成DNA探针、基因抑制剂等功能分子。研究证实PBDs分子与DNA共价结合时其关键手性中心的消旋化会严重影响其生物活性，但该问题至今尚未得以有效解决。本研究根据酶与底物的诱导契合相互作用原理，将PBDs分子中关键的不对称碳换成氮，利用三取代氮易于在R、S构型间相互转化和DNA小沟区手性环境对配体的诱导契合作用，设计合成30-40个结构新颖的PBDs，然后研究其在固、液相时的立体结构、对常见肿瘤细胞株的体外生长抑制活性、与DNA的选择性结合作用及其作用机制，完成构效关系研究，从中筛选出若干具有良好抗肿瘤活性及对DNA具有优良选择性结合作用的先导物。

本项目最初计划是根据酶与底物的诱导契合作用原理，设计合成氮杂吡咯环骈苯并二氮杂卓类衍生物，解决因手性中心消旋而导致活性丧失问题。但发现目标化合物没有预期活性，调整了研究内容。主要研究具有喹诺酮、喹唑啉酮、苯并萘啶骨架、靶向DNA及Topo I的化合物及其配合物、杂合物合成和活性研究。.目前获取主要成果：1.发现enoxacin 和levofloxacin 的Cu、 Co配合物可与DNA、血清白蛋白等发生作用，配合物的抗菌活性强于药物本身，发表在RSC Adv., 2014, 4, 35193-35204，为老药新用提供了新思路；2. 研究了喹诺酮-二茂铁杂合物的合成及抗肿瘤、抗菌活性，发现杂合物抗癌效果良好，但抗菌效果降低了，发表在《广西师范大学学报》2016, 34, 111-115,为基于喹诺酮的抗肿瘤新药设计提供思路；3. 研究了天然抗生素2,4-二乙酰基间苯三酚及其衍生物的绿色及放大合成，具有良好的工业合成前景，结果将刊在《合成化学》2018, 34, xx-xx. 4. 研究了二茂铁-喹诺酮酰胺类化合物的制备和应用，发现它们有良好抑菌作用，有望用于制备新的抗菌药，研究结果申请了专利并获授权(ZL201510172067 .8); 5. 合成了30个新的喹唑啉酮化合物，发现其有良好Topo I抑制及抗肿瘤活性，准备申请专利，完成相关研究后拟投稿到Eur. J. Med. Chem.; 6. 合成了12潜在的可通过激活P53来起到抗肿瘤作用的苯并萘啶，更多化合物的合成及活性研究还有待进行。.项目培了养1名硕士，4名本科生。因人员及个人原因，项目还有许多的后续研究工作有待完成。经费尚余335,243.78元，将使用到后续研究上，希望能在2-3年内圆满完成预期的研究任务。