新型SHP2选择性抑制剂设计、合成及构效关系研究

SHP2 is of importance for the regulation of essential cellular processes that control growth, differentiation, metabolism, motility and apoptosis and has potential as a drug target. The SHP2 specific small molecule agents to modulate cellular processes through direct interactions with SHP2 offer a number of attractive attributes to novel antitumor therapeutics. The two key points are to improve the selectivity and bioavailability of small molecular SHP2 inhibitors. Based on our previous studies, we identified several compounds with SHP2 inhibitory activity and selectivity, and our project will start with three hit compounds with novel scaffolds, use structure-based drug design and fragment-based drug design and in situ click chemistry to synthesize a focused library with chemical diversity, study the structure-activity relationships to obtain potentially specific inhibitors for SHP2, offer a new strategy to design novel inhibitors against SHP2.

蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2在细胞信号转导过程中起着重要的作用，参与细胞的生长、分化、代谢、运动和凋亡，作为潜在的抗肿瘤治疗靶点备受关注。选择性抑制剂能为研究SHP2在细胞信号通路中的生物功能及作用机制提供工具化合物，为抗肿瘤药物研究提供先导化合物。选择性和透膜性是SHP2抑制剂设计过程中必须考虑的关键问题。我们在前期研究过程中，发现三类具有全新分子骨架的SHP2抑制剂，其中部分抑制剂不含大极性基团，但选择性有待提高。本项目拟开展SHP2抑制剂的优化工作，运用基于结构的药物设计、基于片段的药物设计及组合化学等理念，借鉴原位点击化学技术在其他领域运用的成功经验，利用合成化学、活性筛选等手段，实施化学结构多样性的化合物库的设计、合成以及活性筛选，获得系统的构效关系信息，发现选择性高、活性强、透膜性好的SHP2抑制剂，为设计新型SHP2抑制剂提供新思路。

蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPases）抑制剂可以为解决蛋白酪氨酸激酶（PTKs）抑制剂的耐药性问题提供潜在的解决方案。.SHP2是PTPases家族中的重要成员之一，与肿瘤等疾病关系密切，但作用机制没有定论。选择性抑制剂为研究SHP2的生物功能提供特异性底物，但数量少、缺乏结构多样性。本项目首先以SHP1PTPdomain、SHP2PTPdomain、PTP1B PTPdomain以及TCPTPdomain的酶活性筛选为导向，结合计算机辅助药物设计的手段，判断抑制剂的可能结合模式，运用组合化学的理念，尝试微反应合成技术并且结合常规有机合成技术进行化合物库的合成，进行构效关系研究，发现了3类全新的SHP2PTPdomain抑制剂，发表了SCI论文两篇，申请专利两项，其余两篇论文正在审稿中。为了进一步研究SHP2的生物学功能，聚焦选择性抑制的研究方向，我们建立了E76K突变型SHP2（与髓系白血病的发生密切相关）、野生型SHP2以及野生型SHP1的高通量筛选模型，通过筛选含有30万化合物的化合物库，发现了60个具有全新分子骨架的E76K突变型SHP2选择性抑制剂，为后续深入的构效关系研究和E76K突变型SHP2的生物功能研究奠定了良好的工作基础。.另外，在项目执行期间，课题组同时进行了抗血吸虫病药物研究，发表研究论文一篇，申请专利一项。