新型低氧选择性抗肿瘤药物的设计、合成和定量构效关系研究

低氧选择性生物还原药物是目前实体瘤治疗领域的热点之一。本项目以替拉扎明为先导物，以控制半波还原电位、提高油水分配系数、增加与DNA亲和力为出发点，设计并合成了一系列新的苯并三嗪类衍生物，前期实验证明设计思路合理，得到的新化合物有可能是一类有前景的低氧选择性生物还原药物。本项目是在此基础上，以低氧细胞毒性和选择性作为评价指标，系统考察苯环取代基、不同连接链种类与长度以及不同芳香环对它们的影响，用已建立的QSAR方程和神经网络预测化合物的活性，结合CoMFA法建立的3D－QSAR模型，指导进一步的结构改造和优化，设计和合成低氧肿瘤细胞毒性和选择性均高的生物还原剂。并且依据药理学和毒理学数据，选出3－5个化合物在多个荷瘤裸小鼠模型上开展在体抗肿瘤研究，单独给药或与顺铂、紫杉醇联合应用，验证其在体抗肿瘤活性和协同抗肿瘤作用，考察药物进入临床的可能性。