酸敏感离子通道功能与调控机理研究

酸敏感离子通道（acid-sensing ion channel, ASIC）是一类由细胞外质子（H+)激活的新型非选择性阳离子通道。研究发现ASIC与学习记忆、缺血性细胞损伤、痛觉产生等神经系统功能与疾病密切相关，因此ASIC功能与调控机制的研究是当前离子通道领域的前沿方向之一。申请者已发表结果表明，ASIC敏感化（sensitization）是导致缺血性细胞损伤和慢性痛的一种新机制，相关研究成果发表在《Neuron》和《J. Neurosci.》。在此基础上，本项目将综合运用电生理学、生物化学、分子生物学和行为学等技术手段，在通道蛋白转录和翻译调控、膜运输、磷酸化、化学小分子调控等多个方面，深入研究ASIC敏感化的机制和ASIC敏感化在缺血性神经损伤和慢性痛等疾病发生机理中的作用，为进一步研究针对ASIC敏感化机制，设计和优化毒副作用小的神经保护和镇痛药物提供理论基础。

酸敏感离子通道（acid-sensing ion channel, ASICs）是一类新型的质子(H+)门控的非选择性阳离子通道，与突触可塑性和细胞损伤等生理和病理功能密切相关。因此ASICs功能与调控机制的研究是当前离子通道领域的前沿热点之一。在已有研究基础上，我们首先进一步揭示了BDNF 导致ASICs 敏感化介导慢性痛的形成和维持机制，并且阐明了其中的分子信号通路，为慢性痛的防治提供了理论基础和指导；其次，我们发现了精胺可以调控ASIC1a，在脑缺血损伤中发挥了关键作用，为临床治疗缺血性脑中风提供了潜在的分子靶点；再次，我们研究了ASIC1a的磷酸化修饰，并且进一步研究了相关的生理病理意义；最后，我们在ASICs的门控调节方面做出了一系列重要研究，在国际上率先发现了ASIC3的非质子配体，不仅精细解释了ASICs通道开放的结构变化，而且为将来的临床药物设计提供了先导化合物。