酸敏感离子通道调节突触传递和可塑性的机制研究

Synaptic transmission and its plasticity are proposed as the cellular and molecular basis of learning and memory, and dysregulation of synaptic plasticity contributes to many neural disorders. Ion channels, which underlie the membrane potential and mediate action potential, play essential roles in neuronal excitability and synaptic plasticity. Acid-sensing ion channel (ASIC) represents a new family of non-selective cation channels activated by extracellular protons. Much evidence from our own and others implicate ASIC in a variety of physiological (such as learning and memory) and pathological conditions (such as cell injury and pain). In particular, we have previously demonstrated that ASIC contributes to the ischemic hippocampal neuron death (Neuron, 2005) and spinal central sensitization associated with inflammatory pain (JNS, 2007; 2012; Prog. Neurobiol, 2009). The mechanism and signaling pathway of the involvement of ASIC in synaptic plasticity remain unexplored. In this proposal, we are going to use ASIC gene knockout mice, viral-genetics and electrophysiological recordings in combinations with disease models to study the cellular and molecular mechanisms underlying ASIC regulation of synaptic plasticity. These studies are expected to reveal the physiological significance of ASIC channels and synaptic plasticity. By manipulating ASIC expression, trafficking and function, this research may also provide the foundation for exploring novel therapeutics against aberrant neural plasticity associated with ASIC dysregulation.

神经系统中突触传递及其可塑性被认为是学习和认知的基础，同时异常可塑性广泛参与常见和重大脑疾病发生和发展过程。离子通道作为膜电位的承担者和动作电位的介导者，其表达和功能的变化直接影响神经元兴奋性调节和可塑性形成。酸敏感离子通道（ASIC）是一类可被质子激活的新型阳离子通道。近年来发现其与学习记忆，感觉和运动障碍等生理病理过程密切相关，因此ASIC参与中枢神经可塑性的研究是当前神经可塑性和离子通道领域的前沿方向之一。申请人等长期研究ASIC的结构、功能与调控，发现ASIC参与脊髓痛觉可塑性和缺血性海马神经元损伤等病理过程。本项目旨在这些前期工作基础上，综合运用电生理学，生化与分子生物学，细胞生物学，转基因动物与疾病模型等多种技术手段，深入研究ASIC调节突触传递与神经可塑性的机理，阐述ASIC和神经可塑性的生理和病理意义，并为开展以ASIC为靶标，针对异常神经可塑性的疾病干预提供理论依据。

神经系统中突触传递及其可塑性被认为是学习和认知的基础，同时异常可塑性广泛参与常见和重大脑疾病发生和发展过程。离子通道作为膜电位的承担者和动作电位的介导者，其表达和功能的变化直接影响神经元兴奋性调节和可塑性形成。本项目聚焦一类胞外质子门控激活的离子通道——酸敏感离子通道（acid-sensing ion channel, ASIC），综合运用电生理学、生物化学与分子细胞生物学，转基因动物与疾病模型等多技术手段，同时拓展多电极阵列记录分析系统及病毒载体基因干预、脑区定点注射和行为学等新手段，围绕ASIC调控神经突触传递和可塑性的机制和病理生理学意义这一核心科学问题，深入系统地研究了ASIC调控海马、皮层、纹状体等多脑区突触传递与可塑性的细胞与分子机理，分别揭示了ASIC对于海马长时程增强和岛叶皮层长时程抑制可塑性的关键作用机制，阐述了ASIC依赖神经可塑性的生理和病理意义，鉴定了ASIC膜转运动态调节及变构信号转导等自身可塑性调控的新机制，为开展以ASIC及其下游信号通路为靶标，探索以慢性痛为代表的临床常见可塑性异常疾病的新型治疗手段和策略提供新思路，也为理解通道的生理功能开辟新方向。本项目在《Nature Communications》、《eLife》、《Cell Reports》、《Cell Death & Differentiation》、《Journal of Neuroscience》等国际学术期刊发表论文14篇，申请中国发明专利3项；培养博士后和青年教师7人次、博士研究生毕业7人，硕士研究生毕业1人，并以联合培养的方式为国内合作单位培养研究生毕业4人；培养项目成员获各类资助项目、奖励或人才计划17项；项目负责人参与组织国内外学术交流会议12场，接待学术来访交流23场，项目组成员参加国内外学术会议31人次，圆满完成了预期目标。