MDM2和MDM4 SUMO化对类风湿关节炎滑膜增生和凋亡的调控及机制研究

Abnormal proliferation and apoptosis of synovium is critical for the initation and progression of rheumatoid arthritis (RA). Recent reports showed that MDM2 and MDM4 may contribute to the control of cell proliferation and apoptosis. Our previous study indicated that the abundant expression of MDM4 in FLS may contribute to the hyperplasia phenotype of RA synovial tissues. MDM4 knockdown inhibited the proliferation of RA FLS by enhancing functional p53 levels, while MDM4 overexpression promoted the growth of RA FLS by inhibiting p53 effects.However, the modulation of MDM2 and MDM4 in RA FLS is still undefined. MDM2 and MDM4 both can be can be modified by conjugation to SUMO-1, but the study about the relationship between sumoylation of MDM2/MDM4 and the proliferation and apoptosis of RA synoviocytes has not been defined.Based on our previous work, we use immunological molecular biology techniques to investigate the role of sumoylation of MDM2 and MDM4 in the proliferation and apoptosis of RA FLS, and it will help to elucidate the molecular pathogenesis of RA and provide a novel target for treatment of RA.

滑膜组织异常增生和凋亡在类风湿关节炎（RA）的发病和病情进展中起关键作用。近年研究显示MDM2和MDM4可能是调控细胞增殖和凋亡的关键分子。我们前期研究发现RA患者滑膜组织MDM4过度表达，MDM4可通过p53途径调控RA滑膜成纤维细胞（FLS）的增生及凋亡，但目前RA滑膜中MDM2及MDM4异常表达的调控机制尚不清楚。肿瘤学研究提示MDM2和MDM4均可被小分子泛素样修饰体-1（SUMO-1）蛋白SUMO化修饰调控，目前尚不清楚MDM2及MDM4 SUMO化是否对RA滑膜细胞的增殖和凋亡具有调控作用。基于我们以往工作基础，本课题利用现代免疫学和分子生物学技术，拟通过体外实验及动物体内实验，研究MDM2及MDM4 SUMO化是否可调控滑膜细胞的增殖或调亡，及在RA滑膜组织增生过程中的作用，并进一步探讨其作用机制，以期为RA的发病机理及治疗研究提供新思路。

类风湿关节炎（RA）是临床上常见的一种慢性系统性自身免疫性疾病，其发病机制尚未完全阐明。因此，通过深入研究RA的发病机制，选择性干扰或纠正RA发病机制中的关键病理环节具有重要的临床意义。.研究表明，滑膜组织增殖和细胞凋亡异常在RA发病过程中起着关键的作用。我们发现，MDM2蛋白通过调控P53的SUMO化，进而调控滑膜细胞的炎症反应、增殖、凋亡，以及迁移和侵袭能力。通过药物抑制或小分子RNA干扰MDM2，可以减轻RA FLS的炎症反应，促进其凋亡，并削弱其迁移侵袭能力。通过胶原诱导的关节炎小鼠模型（CIA），我们证实，抑制MDM2可以减轻CIA小鼠关节滑膜组织增生，并减少关节骨和软骨组织侵蚀破坏，从而发挥治疗作用。.在此研究过程中，我们发现MDM2与糖原代谢通路密切相关，并且在RA滑膜中存在糖原代谢异常，以此为切入点，我们进一步拓展了研究思路，对糖原代谢在类风湿关节炎发病过程中的作用进行了研究。我们发现，在RA滑膜组织以及RA FLS中，富含糖原，GYS1高表达，通过小分子RNA感染GYS1，可以减轻RA FLS的炎症反应，并使其增殖能力减弱，迁移和侵袭能力降低。通过动物实验亦证实，抑制GYS1可以缓解CIA大鼠的疾病进展。.鉴于血管翳生成，血管异常增生与炎症反应在RA中的重要作用，我们探讨了MDM2与血管新生与血管炎症反应之间的关系。我们发现，RA滑膜血管内皮细胞中MDM2与BRD蛋白表达正相关，抑制MDM2可以降低BRD的表达。炎症因子刺激可以通过增加血管内皮细胞的通透性，而加重血管炎症反应，这种效应可以被BRD蛋白抑制剂JQ-1或特异性shRNA所削弱。.通过这一系列研究，我们系统论证了MDM2在RA炎症反应以及关节破坏发生发展中的重要作用，对其分子机制进行了阐明，并对该靶点的潜在治疗价值进行了初步探讨，有望为RA的临床治疗提供新的思路。