Pdx1抗原特异性免疫干预对NOD小鼠糖尿病的预防作用及机制研究

Type 1 diabetes is a T cell-mediated organ-specific autoimmune diseases. As a safe approach to prevent type 1 diabetes, islet antigen-specific immune intervention allows the selective targeting of autoreactive T cell, while leaving the remainder of the immune system intact. Pdx1 is a novel islet specific autoantigen existing in NOD mice and is recognized by autoantibodies present in serum samples from both prediabetic and diabetic NOD mice and a subset of T1D patients.In this experiment, using Pdx1 as a new target of immune intervention, we try to investigate whether subcutaneous injection of Pdx1 in incomplete Freund's adjuvant can prevent the onset of diabetes in NOD mice. Besides, the underlying mechanism involved is also investigated,including the selective remove of autoreactive T cells and induction of regulatory T cells.To sum up, we do this research aiming to explore a novel angle of view and a new target for the islet antigen specific immune intervention of diabetes.

1型糖尿病是一种T细胞介导的器官特异性自身免疫性疾病。作为1型糖尿病较安全的预防方法,胰岛抗原特异性免疫干预可以选择性针对自身反应性T细胞,而保持免疫系统其它部分的完整性。Pdx1为存在于NOD小鼠体内的一种新的胰岛特异性抗原，在NOD小鼠的糖尿病前期、糖尿病期及一部分糖尿病患者血清中，都可检测到针对Pdx1的自身抗体。本实验以Pdx1作为糖尿病免疫干预新靶标，利用Pdx1联合弗氏不完全佐剂皮下注射的方法，观察是否可预防NOD小鼠糖尿病的发病，并对其机制进行研究，包括选择性清除自身反应性T细胞以及对调节性T细胞的诱导。通过研究，以期为胰岛抗原特异性免疫干预探索新的视角和研究靶点。

1型糖尿病是一种自身免疫性疾病，特点为自身反应性T淋巴细胞浸润胰岛，由于免疫攻击而导致产胰岛素的β细胞进行性破坏。胰岛抗原特异性免疫干预可以选择性针对自身反应性T细胞，而保持免疫系统其它部分的完整性。多种自身抗原可用于指导免疫治疗，包括胰岛素抗原、谷氨酸脱羧酶抗原、胰岛细胞抗原等。然而，临床上使用这些抗原进行1型糖尿病免疫干预并不能产生很好的效果。Pdx1为存在于NOD小鼠体内的一种新的胰岛特异性抗原，在NOD小鼠的糖尿病前期、糖尿病期及一部分糖尿病患者血清中，都可检测到针对Pdx1的自身抗体。本实验以Pdx1作为糖尿病免疫干预新靶标，利用Pdx1口服及皮下注射的方法，观察是否可预防NOD小鼠糖尿病的发病，并对其机制进行研究。结果提示，口服Pdx1免疫干预是一种有效的策略来延缓NOD小鼠糖尿病的发生，机制包括降低胰岛炎，抑制自身反应性T细胞，增加调节性T细胞，及改变细胞因子的产生。此外，皮下注射Pdx1同样可有效延缓NOD小鼠糖尿病的发病，潜在机制包括诱导自身反应性T细胞清除或无功能，上调CD4+Foxp3+调节性T细胞及下调Th-17细胞。总之，我们研究提示，Pdx1免疫干预可调节NOD小鼠免疫细胞的反应，这为临床上Pdx1改善β细胞自身免疫性破坏提供可能性。