抗癌症干细胞的小白菊内酯的全合成及其构-效关系初探

癌症难以根除、容易复发，是因为现有的药物针对的是肿瘤的主体癌细胞，而忽略了更新、增殖和分化能力最强的癌症干细胞。正是癌症干细胞导致了肿瘤的生长、复发和耐药，但如何选择性地消灭癌症干细胞，目前相关报道很少。小白菊内酯是为数极少、可以选择性地消灭癌症干细胞的一种天然产物。由于其特殊活性发现较晚，目前没有其全合成的报道，也没有骨架修饰的类似物的报道，且小白菊内酯的不稳定性限制了进一步的研究。经过对小白菊内酯结构的分析，我们认为分子骨架上的修饰有可能克服其不稳定的特性。本项目拟全合成小白菊内酯及其2-3个系列的骨架修饰的类似物。通过活性测试，可建立初步的抗癌症干细胞的构-效关系，并有可能发现活性保留或更好、稳定性提高的先导化合物，为诠释选择性杀灭癌症干细胞的作用机制提供化合物基础，亦可为靶向癌症干细胞、根治癌症这一思路提供探索性的内容。具有理论意义和创新价值。

本项目超额完成任务：.1. 为抗癌症干细胞化合物小白菊内酯提供了首条全合成路线。.2. 获得了超过100个小白菊内酯相关目标化合物，建立了构效关系。完成epothilone和tubulysin等抗癌天然产物的多个新型类似物的全合成.3. 发现抗癌症干细胞的先导化合物DMAMCL（临床申报代号ACT001）具有很好的成药性，目前该药物已经基本完成临床前实验，预计今年申报该药物对不同适应症的2-4个临床批件。.4. 项目支持发表的SCI论文为15篇，并申请专利18项，包括2项PCT， 5项国内专利已获得授权，1项PCT进入世界其它国家实审阶段。. 取得的成果：获得一个具有很大开发前景的临床前新药物，确认机制，并从而发现其多种适应症。.我们发现的抗癌症干细胞的小白菊内酯类似物DMAMCL（即ACT001），具有选择性杀灭白血病和乳腺癌干细胞的活性。能够显著降低原代白血病细胞的克隆形成能力与体内的致癌能力。在原代原位白血病动物模型实验中，具有高达98%的癌细胞抑制率，并显著延长动物的生存期。同时该药物能够穿过血脑屏障，在大鼠原位C6胶质瘤动物模型实验中，高剂量100mg/kg的剂量能够获得87.5%的抑瘤率，50mg/kg中剂量的抑瘤率为79%，25mg/kg低剂量的抑瘤率为60%。该药物的GLP安评试验证明，3个月长期毒性中，大鼠的的NOAEL剂量（无毒剂量）为120mg/kg，犬为40mg/kg，而急毒试验的MTD在1550mg/kg以上（大鼠）。该药物的一般安全性药理结果良好，且无遗传毒性，所有GLP安评结果均显示该药物很好的治疗窗口。.机制研究发现，ACT001的抗癌症干细胞的作用机制为抑制NF-κB，TNF-α，IL-1β等炎症相关通路，并且在癌细胞中产生氧自由基，从而破坏细胞DNA，导致癌细胞凋亡。但是在正常细胞中却表现为清楚氧自由基，从而实现正常细胞的保护。因此，我们推测该药物也可用于某些免疫性的炎症，包括类风湿性关节炎、炎症性肠炎、糖尿病肾病并发症。事实上，大量的细胞和动物试验证明，药物ACT001在较低剂量5mg/kg至50mg/kg的范围内，对以上适应症的治疗具有很好的前景。.因此，该项目吸引了大量的项目与人才基金的支持，以及风险投资。目前已经基本完成药学、药效、药代和GLP安评的实验。预2014年底之前完成多项临床批件的申报。