以AKT为靶标的新型三取代吲哚衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性研究

1.研究内容：以AKT为靶点，设计合成结构全新系列三取代吲哚衍生物，测定化合物对AKT活性的抑制作用，研究构效关系，进一步结构优化，通过细胞生长抑制实验、细胞凋亡诱导实验及抗肿瘤活性实验，筛选具有开发前景的新型抗肿瘤候选药物。2.研究意义： AKT在许多肿瘤细胞中高度表达/活化，促进肿瘤细胞生长和增殖，抑制细胞凋亡。在超过50%的人类肿瘤中发现AKT或其上游调节分子PTEN和PI3K有异常变化，所以AKT是发现新型抗肿瘤药物的一个重要靶标。

AKT激酶是PI3K/PTEN信号转导通路中的关键调节因子；AKT在许多肿瘤细胞（如乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌和皮肤癌）中高表达/活化，促进肿瘤细胞生长和增殖，抑制细胞凋亡。AKT是发现新型抗肿瘤药物的一个重要靶标。本项目以AKT为靶点，设计合成了结构全新的三个系列取代吲哚衍生物，测定了化合物对AKT的抑制活性、对人前列腺癌PC-3细胞的生长抑制活性，还测定了化合物对PC-3细胞内GSK-3蛋白磷酸化的影响。结果表明，化合物29b和37b（浓度10 nM）对AKT的抑制率分别为72.5% 和78.6%，对PC-3细胞半数生长抑制浓度（IC50）分别为3.8 μM和5.3 μM；化合物29b和37b能够降低PC-3细胞内GSK-3磷酸化水平，且呈现浓度依赖性，为进一步优化筛选AKT抑制剂类抗肿瘤候选药物奠定了基础。