常用金属纳米材料的毒性效应及定量构效关系(QSAR)研究

The toxic effects of nanomaterials have always been a hot topic throughout these years. How to introduce computational toxicology methods into the area of nanotoxicology? How to construct a Quantitative structure-activity relationship models (QSAR models) bases on the parameters of the physicochemical properties and toxicological endpoints of nanomaterials? And, how to introduce nano-QSAR models into both toxicity prediction and safety evaluation of nanomaterials? These are all crucial problems that both nanotoxicology and computational toxicology are facing with. Bases on current existed research experiences, our project, through the proper Characterization methods of acquiring the proper structural of metal nanomaterials related to physicochemical properties descriptors, using common metal nanomaterials as research objects to obtain well-defined toxicological endpoints from different in vivo and in vitro tests. Of course, In order to obtain high-quality experimental data, the experiments are accurate, the operator well-trained and sufficiently experienced, and the laboratory well-equipped. Meanwhile, data for QSAR models should be provided by a single and standardized experimental protocol. With the molecular descriptors on one hand and highquality experimental data on the other, it is possible to start modeling the desired property. The most commonly methods are the classical QSAR methodology. From comparing and testing all kinds of models we then select a premier QSAR predicting model for metal nanomaterials. Participation of QSAR modelers is especially important at the initial stages of planning and designing of the experiments. Only if the experiments are designed correctly, further application of the statistical methods, including QSAR, will they provide reliable and useful data.

纳米材料的毒性效应是近些年毒理学新的研究热点。如何将计算毒理学方法引入纳米毒理学领域，根据纳米材料的理化性质参数与毒效应终点构建纳米QSAR模型，并将nano-QSAR模型引入纳米材料的毒性预测和安全性评价是目前纳米毒理学和计算毒理学共同面对的重要科学问题。本项目在已有研究基础上，以常见金属纳米材料为研究对象，通过系统表征获取理化性质相关的金属纳米材料结构描述符；在相同实验条件下，检测所研究金属纳米氧化物特征性的体外和体内毒性资料。在此基础上，探索性使用多种传统QSAR模型的构建方法，构建常见金属纳米材料的体内和体外毒性的QSAR模型。通过对不同方法构建的模型进行比较和验证，筛选出适用于金属纳米材料的QSAR预测模型。探讨金属纳米材料的QSAR模型在其毒性评价中应用的可能性，并为新型纳米金属材料的毒性预测和安全评价提供科学依据。

金属氧化物纳米材料应用广泛、种类繁多，对人类可能产生的健康影响不容忽视，如果对每种新材料都进行完整的毒性评价需要花费大量资源，因此运用高通量评价方法对毒性进行快速、高效评价并阐明毒性作用影响因素对低毒性纳米材料的毒性筛选和为材料优化设计提供参考依据显得尤为重要。本课题以16种金属氧化物纳米材料为主要研究对象，对其原始粒径、颗粒形貌、比表面积、水合粒径及ζ电位进行表征；测定16种金属氧化物纳米材料对人正常肝细胞（L02细胞）和人肝癌细胞（Hep G2细胞）半数抑制浓度（IC50）；结合量子力学和物理化学表征参数，构建可用于预测16种金属氧化物纳米材料对L02细胞和Hep G2细胞毒性的预测模型。进而选取两种毒性差异较大的金属氧化物纳米材料，分别对其结合粒径、水合粒径、ζ电位、染毒液中金属离子释放、细胞内纳米材料摄取量、细胞内金属离子释放量进行毒性作用影响因素的探究，为后续材料进一步优化设计提供参考依据。 通过本课题研究我们构建了两个模型：一个可用于预测金属氧化物纳米材料对L02细胞的毒性（n=12，F=23.0，R²=0.8，p＜0.05）；一个可用于预测金属氧化物纳米材料对Hep G2细胞的毒性（n=12，F=10.5，R²=0.7，p＜0.05）。两个模型分别使用了金属氧化物的hard，Ec和shift三个量子力学描述符，两个模型R²均大于0.6，模型构建结果符合模型构建要求，一定程度上可以通过计算金属氧化物的hard，Ec和shift三个参数，分别预测金属氧化物纳米材料对L02细胞和Hep G2细胞的毒性；结果表明，影响金属氧化物纳米材料毒性的主要因素可能是材料组成化合物的某些性质，如细胞内金属离子的释放能力的大小所导致。结合模型及实验结果，通过控制金属氧化物纳米材料的稳定性如减少金属离子释放可以降低金属纳米材料的毒性。