HDAC/RXR/HtrA1信号轴在非小细胞肺癌顺铂耐药中的调控作用及分子靶向治疗研究

To elucidate the underlying network mechanism of cisplatin-resistant non-small cell lung cancer is the key to find the approach to reverse cisplatin resistance. HDAC, RXR and HtrA1 are involved into tumor drug resistance at epigenetic level, transcriptional level and post-transcriptional level, respectively. The previous study just focused on the single molecular, however, it is need to deeply cognize inter-regulation mechanisms among them. Our previous study indicated that, HDAC and RXR could regulate HtrA1 at transcriptional level, forming HDAC/RXR/HtrA1 axis, then affect the cisplatin-resistant non-small cell lung cancer. Dual-targeting HDAC and RXR by DW22 could reverse cisplatin-resistant non-small cell lung cancer. Nevertheless, it is still need to elucidate the regulation mechanisms of HDAC/RXR/HtrA1 axis and its role in cisplatin-resistant non-small cell lung cancer. In addition, the therapeutic value of targeting HDAC/RXR/HtrA1 axis also need to be clarified. Therefore, using different kinds of molecular biology methods, we plan to: further explore regulation mechanisms of HDAC/RXR/HtrA1 axis and its role in cisplatin-resistant non-small cell lung cancer, which will help us comprehensively understand the development and progression of tumor drug resistance, and investigate the effect and the underlying mechanisms of targeting HDAC/RXR/HtrA1 axis by DW22 on cisplatin-resistant non-small cell lung cancer, which might provide a special and definite target for cure tumor drug resistance.

阐明非小细胞肺癌顺铂耐药的网络机制是寻找逆转顺铂耐药有效策略的关键。HDAC、RXR和HtrA1分别在表观遗传、转录和翻译后水平参与调控肿瘤耐药。然而，以往的研究只局限在单一分子功能特性方面，缺少对他们之间相互调控的认知。我们前期研究发现，HDAC和RXR可调控HtrA1转录，组成级联信号轴，并参与非小细胞肺癌顺铂耐药过程，以小分子化合物DW22靶向HDAC和RXR则可逆转顺铂耐药。然而，对于此信号轴分子之间的调控机制，及其在肺癌顺铂耐药过程中的确切角色和分子靶向调控的治疗意义等问题还亟待阐明。为此，本课题拟采用多种分子生物学方法：1）进一步探索HDAC/RXR/HtrA1信号轴的调控机制及其在顺铂耐药过程中的角色地位，以期深入理解认知肿瘤耐药的发生发展过程。2）深入研究分子靶向调控此信号轴对于逆转肺癌顺铂耐药的作用和机制，为靶向逆转肿瘤顺铂耐药策略提供明确的切入点和特异靶标。

肺癌是一种常见的恶性肿瘤，药物治疗是重要的抗肺癌策略之一。顺铂作为抗肺癌药物的一线用药已经在临床上应用几十年，然而药物耐药不可避免，这严重束缚了顺铂的临床应用。本课题以顺铂耐药为出发点，以揭示耐药机制为主线，以寻找分子靶向治疗策略为目标，深入研究了顺铂肺癌耐药的分子机制及逆转方案，主要结果简述如下：1）发现丝氨酸蛋白酶HtrA1在耐药细胞中表达降低，并发现其失调与表观遗传调控酶HDAC和核受体RXR相关，两者协同调控HtrA1分子，从而确定了一个与肿瘤耐药密切相关的信号轴HDAC/RXR/HtrA1。基于上述结果采用双靶向HDAC和RXR化合物DW22可以上调HtrA1表达，并可以显著抑制耐药细胞生长，侵袭和转移，敏化耐药细胞对顺铂的敏感性。2）首次发现顺铂耐药分子TRIB1，并揭示了其表达失调的分子机制，同时发现表观遗传酶HDAC可以与TRIB1结合并协同促进肿瘤顺铂耐药，小分子药物抑制HDAC活性或者基因沉默TRIB1可以有效逆转肺癌顺铂耐药。3）首次鉴定OAZ1作为肺癌顺铂耐药的关键基因，发现在顺铂耐药中OAZ1表达降低，而给予新型HDAC抑制剂S11后其表达水平恢复正常，并使耐药细胞对顺铂敏感性增强。上述研究成果为深入系统的认知肺癌顺铂耐药机制，发现潜在药物靶标提供了重要的依据，此外，在上述研究成果的基础上，我们也发现了有效逆转肺癌顺铂耐药的小分子化合物DW22，S11，8f等，并进行了部分的药效学实验，为后续研究开发奠定了药理学基础。课题执行过程中，共发表英文SCI论文9篇，影响因子高于5的6篇（尚有部分重要成果正在组稿暂未发表），在国内外学术会议作报告5次，培养研究生6名，申请中国发明专利4项，获得授权1项。