RAP1在非小细胞肺癌细胞顺铂耐药中的作用

Lung cancer remains the highest incidence and mortality in the world, and non-small cell lung cancer (NSCLC) accounts for about 85%. Cisplatin is one of the most widely used chemotherapeutic agents in the treatment of NSCLC, but drug resistance is the main cause of chemotherapy failure. Although there are many researches about the mechanism of cisplatin resistance, there is still no effective way to overcome the drug resistance. Our previous study found that high expression of Repressor/Activator protein-1 (RAP1) in high differentiated NSCLC tissues; NSCLC cells has higher expression of RAP1, compared with normal cells; Treatment with cisplatin induces expression of RAP1 in NSCLC cells, and silencing of RAP1 gene increasea cell sensitivity to cisplatin; The deletion of RAP1 can induce apoptosis of A549R cells which are resistant to cisplatin. These results suggest that RAP1 plays an important role in the occurrence and development of NSCLC and the sensibility to cisplatin. In addition, we confirmed that NF-κB pathway plays an important role in RAP1 mediated cisplatin resistance. Based on preliminary study, we further inverstigate the molecular mechanism of RAP1 in cisplatin resistance through activation of NF-κB signaling pathway, both in vivo and in vitro, aims to provide new means for overcoming the cisplatin resistance in NSCLC.

肺癌是世界范围内发病率和死亡率最高的肿瘤，且非小细胞肺癌（NSCLC）所占比例达85%左右。顺铂是治疗NSCLC的最常用的化疗药物之一，但耐药是导致化疗失败的主要原因。尽管关于顺铂的耐药机制已有许多研究，但目前仍然缺乏有效的方法来克服其耐药性。我们前期研究发现抑制/激活蛋白-1（RAP1）在高分化NSCLC组织中高表达；NSCLC细胞中RAP1表达较正常细胞更高；顺铂可诱导NSCLC细胞中RAP1表达，沉默RAP1可以增加细胞对顺铂的敏感性；并且RAP1缺失能够诱导顺铂耐药A549R细胞发生凋亡。综合以上结果表明，RAP1在NSCLC的发生发展及对顺铂的敏感性中发挥重要作用。此外我们还证实NF-κB在RAP1介导的顺铂耐药中具有重要作用。本研究在前期研究基础上，采用体内外系统，深入探讨RAP1通过激活NF-κB信号通路在顺铂耐药中的作用及分子机制，为克服NSCLC顺铂耐药提供新的治疗方法。

肺癌是世界范围内发病率和死亡率最高的癌症之一。非小细胞肺癌（NSCLC）是一些不同起源的，具有高度异质性的肿瘤。相对于正常细胞，这些DNA损伤更容易在快速增殖的肿瘤细胞中产生，因此利用顺铂治疗多种肿瘤，包括NSCLC，在临床上取得了一定的效果，有效延长了NSCLC病人的生存期。然而，尽管接受顺铂治疗的病人往往拥有较好的初始反应，该治疗常常导致肿瘤产生化疗耐药性而导致治疗失败。因此，研究对于顺铂耐受的NSCLC细胞亚群起作用的治疗将是十分必要的，其有助于我们了解并逆转这些细胞的耐药从而达到对于NSCLC的全面治疗的目的。我们的研究发现相比于正常肺组织，抑制/激活蛋白-1（RAP1）在高分化NSCLC组织中表达更高。而且NSCLC细胞A549中RAP1表达较正常细胞16HBE更高。顺铂可诱导A549细胞中RAP1和p-IKBa的表达。使用shRNA敲低A549细胞中RAP1表达后，可以增加A549细胞对顺铂的敏感性,并且p-IKBa降低。我们也使用了顺铂耐药的A549细胞(A549R)，并且敲低RAP1能够诱导顺铂耐药A549R细胞发生凋亡。综合以上结果表明，RAP1在NSCLC的发生发展及尤其是对顺铂的耐药中发挥了重要作用。本研究在前期研究基础上，采用体内外系统，深入研究了RAP1通过激活NF-κB信号通路在顺铂耐药中的作用及分子机制，为克服NSCLC顺铂耐药提供新的治疗策略。