TCR二次重排及CDR3谱系漂移在新疆不同民族强直性脊柱炎发病中的作用

TCR二次重排及CDR3谱系漂移在自身免疫病中的作用机制备受关注。我们的前期研究显示，维吾尔族强直性脊柱炎(AS)患者B27亚型表达和频率与本地区及国内其他地区汉族人群显著不同。这种民族差异性提示：不同亚型B27分子可能通过对抗原肽亲和力的不同而影响T细胞对抗原的识别，从而导致不同B27亚型AS患者T细胞呈现不同的TCR V基因限制性取用格局，TCR CDR3谱型及分子特征有可能存在种族或民族差异，而这种差异可能反映了不同HLA遗传背景的种族AS的T细胞功能的差异。本项目拟研究本地区维吾尔和汉族AS患者外周血和关节滑膜液单个核细胞中T细胞TCR二次重排及其CDR3谱型和分子特征，并利用生物信息学技术模拟单/寡克隆增生T细胞TCR CDR3三维结构，探讨TCR二次重排和CDR3谱系漂移与不同民族AS发病相关性，为AS中T细胞致病作用机制的研究和特异性T细胞免疫治疗提供理论指导。

免疫扫描谱型分析技术是监测TCR CDR3谱型特征的一个微观参考指标。本研究发现强直性脊柱炎（AS）患者外周血PBMC TCR CDR3谱系具有显著多态性和谱系漂移的特点，表明T细胞在该病免疫发病机理中扮演重要角色。进一步对AS 患者CD4+、CD8+TCR Vβ CDR3免疫扫描分析发现， CD4+、CD8+T细胞均出现TCR Vβ家族谱型异常，但CD8+ TCR Vβ家族谱型异常率以及检测到的单/寡克隆增生的家族数显著高于CD4+ T细胞，提示CD8+ T细胞在AS发病机制中起主导作用。不同患者在不同的亚家族出现单/寡克隆增生，这种单/寡克隆增生T细胞亚家族的个体特异性可能与不同的HLA遗传背景的差异性和抗原多样性有关。研究中发现CD8+TCR Vβ13.1和Vβ15家族在多个患者均出现单克隆增生，提示机体在受到某种抗原刺激或疾病状态下，某一克隆T 细胞的大量增殖与某些亚家族有关，从而使得TCR 的多样性和T 细胞的克隆发生变化。单/寡克隆增生的T细胞有可能是AS发病中的自身反应性T细胞。.葡萄膜炎患者外周血PBMC TCR CDR3谱系亦具有显著多态性和谱系漂移的特点。患者TCR Vβ部分亚家族的异常表达与该病的免疫发病机理有关。.AS患者血浆中IL-8、IL-1β和TNF-α含量显著高于健康组，证明AS患者体内存在细胞因子网络缺陷与紊乱，与整个疾病过程密切相关。AS患者PBMC TNF-α mRNA表达量约为正常人的1.15倍，进一步证明TNF-α是AS制病机制中重要的细胞因子。AS患者TNF-α启动子区甲基化程度与其基因表达量增加无相关性。.本研究对促进强直性脊柱炎个体化免疫治疗研究具有重要意义。