抗sAPPα自身抗体对APP代谢的影响及在阿尔茨海默病发生中的作用和机制研究

Cleavage of amyloid precursor protein (APP) by α-secretase releases the soluble APP alpha (sAPPα), which competitively inhibits the activity of β-secretase (BACE1). Autoimmunity plays a pivotal role in the pathogenesis of Alzheimer’s disease (AD). We found that autoantibodies to sAPPα (Ab-sAPPα) exist ubiquitously in human body, and Ab-sAPPα levels are significantly increased in AD patients, with the mechanism unrevealed. We propose that: The binding of Ab-sAPPα with sAPPα antagonizes the effects of sAPPα on inhibiting BACE1 activity. Besides, as the sAPPα sequence is exposed on the ectodomain of APP, Ab-sAPPα may influence APP metabolism by cross-binding with APP. Furthermore, as sAPPα sequence contains several functional domains controlling APP metabolism, the effects of Ab-sAPPα on APP metabolism might be associated with its epitope. This project aims to investigate the levels and epitopes of Ab-sAPPα in AD patients and the effects of Abs-sAPPα on APP metabolism, and to reveal the contribution of Ab-sAPPα in the pathogensis of AD.

α分泌酶对Aβ前体蛋白（APP）的剪切产生的可溶性APPα（sAPPα），能够竞争抑制β分泌酶（BACE1）对APP的酶切。近年来，自身免疫在AD中的作用逐渐被揭示。我们发现：人体内存在抗sAPPα自身抗体(Ab-sAPPα)，AD患者体内Ab-sAPPα水平升高，但Ab-sAPPα功能尚不清楚。我们提出：Ab-sAPPα与sAPPα结合，可能拮抗sAPPα对BACE1酶切的抑制作用，从而促进APP的淀粉样代谢途径；同时，APP上的sAPPα序列暴露在神经元膜外，Ab-sAPPα可能与神经元APP结合并影响APP代谢；此外，由于sAPPα序列中包含多个与APP代谢相关的功能片段，Ab-sAPPα的功能可能与其抗原表位相关。本研究拟探讨AD患者体内Ab-sAPPα水平变化和抗原表位分布，阐明针对不同表位的Ab-sAPPα对APP代谢的影响，揭示Ab-sAPPα在AD发生中的作用。

α分泌酶对Aβ前体蛋白（APP）的剪切产生的可溶性APPα（sAPPα），能够竞争抑制β分泌酶（BACE1）对APP的酶切。近年来，自身免疫在AD中的作用逐渐被揭示。我们发现：人体内存在抗sAPPα自身抗体(Ab-sAPPα)，AD患者体内Ab-sAPPα水平升高，但Ab-sAPPα功能尚不清楚。我们提出：Ab-sAPPα与sAPPα结合，可能拮抗sAPPα对BACE1酶切的抑制作用，从而促进APP的淀粉样代谢途径；同时，APP上的sAPPα序列暴露在神经元膜外，Ab-sAPPα可能与神经元APP结合并影响APP代谢；此外，由于sAPPα序列中包含多个与APP代谢相关的功能片段，Ab-sAPPα的功能可能与其抗原表位相关。本研究拟探讨AD患者体内Ab-sAPPα水平变化和抗原表位分布，阐明针对不同表位的Ab-sAPPα对APP代谢的影响，揭示Ab-sAPPα在AD发生中的作用。通过本项目的研究，我们已经得到初步结果：1.发现AD患者外周血和脑脊液中抗sAPPα自身抗体水平均显著高于健康对照者；2.建立了sAPPα主动免疫模型；3.发现sAPPα主动免疫小鼠认知功能显著差于对照组；4.发现sAPPα主动免疫小鼠脑内Aβ沉积显著高于对照组；5.sAPPα主动免疫小鼠脑内神经元网络完整性显著差于对照组。基本验证我们的研究假说。