抗Aβ中段自身抗体在阿尔茨海默病防治中的作用和机制研究

Amyloid-beta (Aβ) plays a causative role in the pathogenesis of Alzheimer's disease (AD). Clearance of brain Aβ is an important strategy for the prevention and treatment of AD. Immunotherapies are among the most promising Aβ-targeting therapeutic strategies for AD. But to date all clinical trials of this modality have not been effective owing to low efficacy and adverse effects. Middle domain of Aβ is the key area of its aggregation and neurotoxicity,and different exposure status exists in different forms of Aβ. We found that natural antibodies targeting middle domain of Aβ attenuate its neurotoxicity and inhibits neuronal apoptosis.We speculate that natural antibodies targeting middle domain of Aβ are neuroprotective. Aβ aggregation can be inhibited given the natural middle Aβ autoantibodies intervention before Aβ wrapped in fiber.This project is aiming to investigate the disrupted antibody profile in AD patients and to further reveal the roles of middle domain antibodies in AD pathogenesis. Furthermore, we aim to investigate the preventive and therapeutic values of middle domain of Aβ autoantibodies. This project holds promise for revealing the pathogenesis and developing disease modifying therapies for AD.

β淀粉样肽(Aβ)是阿尔茨海默病(AD)的重要致病物质,清除脑内Aβ是AD防治的重要策略。抗Aβ免疫治疗是代表性的Aβ清除方法，但临床试验效果欠佳，与所用抗体有效性不足和副作用大密切相关。Aβ中段是Aβ聚合和神经毒性的关键区域，在Aβ不同形态中存在暴露差异。我们发现抗天然Aβ中段抗体能拮抗Aβ神经毒性、抑制神经细胞凋亡。我们推测抗天然Aβ中段抗体是保护性抗体，在Aβ中段包裹于Aβ纤维内部前给予天然中段Aβ自身抗体干预，能抑制Aβ聚集，从而能安全有效预防AD发生发展。本项目拟探讨人体老化过程中抗Aβ中段自身抗体的变化特点，以及与轻度认知功能障碍向AD转化的相关性，探讨抗Aβ中段抗体在AD发生中的作用；进一步从人静脉血免疫球蛋白(IVIG)中分离抗Aβ中段抗体，从离体和在体水平探讨抗Aβ中段自身抗体对AD的防治作用。本项目对于深入理解AD发生机制，探讨AD防治新方法具有重要意义。

抗Aβ免疫治疗是代表性的Aβ清除方法，但临床试验效果欠佳。Aβ中段是Aβ聚合和神经毒性的关键区域，在Aβ不同形态中存在暴露差异。我们发现抗天然Aβ中段抗体能拮抗Aβ神经毒性、抑制神经细胞凋亡。我们推测抗天然Aβ中段抗体是保护性抗体，在Aβ中段包裹于Aβ纤维内部前给予天然中段Aβ自身抗体干预，能抑制Aβ聚集，从而能安全有效预防AD发生发展。本项目拟探讨人体老化过程中抗Aβ中段自身抗体的变化特点，探讨抗Aβ中段抗体在AD发生中的作用；分离抗Aβ中段抗体，从离体和在体水平探讨抗Aβ中段自身抗体对AD的防治作用。. 该项目的主要研究结果：1、完成了人体老化过程中抗Aβ中段自身抗体变化特点的研究，结果显示随着年龄的增加，不同表位（Aβ1-12，Aβ7-18，Aβ13-24，Aβ19-30，Aβ25-36，Aβ31-42）的自身抗体水平增加，中段、N端、C端抗Aβ自身抗体水平均增加。提示随着年龄的变化，人体自身抗体谱是平衡发展的。2、完成了抗Aβ中段自身抗体对Aβ寡聚体形成、纤维形成及解聚影响的研究，结果显示Aβ中段自身抗体组Aβ表现为低聚合度的寡聚体，NAbs-AA-1-12、NAbs-AA-7-18、NAbs-AA-13-24、NAbs-AA-31-42组Aβ以高度聚集纤维为主，定量分析结果提示Aβ中段自身抗体组Aβ聚合区域面积低于NAbs-AA-1-12、NAbs-AA-7-18、NAbs-AA-13-24、NAbs-AA-31-42组，提示抗Aβ中段自身抗体对Aβ寡聚体具有抑制作用。将抗体解聚Aβ纤维后的成分（含Aβ寡聚体）注射至APP/PS1小鼠侧脑室，提示抗Aβ中段自身抗体的解聚产物不促进小鼠神经元凋亡。3、完成了抗Aβ中段自身抗体对Aβ神经毒性作用的研究，结果显示Aβ中段自身抗体NAbs-AA-19-30，NAbs-AA-25-36，NAbs-AA-31-42对Aβ抑制轴突生长具有拮抗作用。4. 完成了抗Aβ中段自身抗体对Aβ代谢的研究，结果显示SH/APPswe/PS1wt细胞经抗Aβ中段自身抗体NAbs-AA-19-30，NAbs-AA-25-36处理后，APP表达无变化。N端NAbs-Aβ（NAbs-AA1-12、NAbs-AA7-18）处理后CTF-β和Aβ表达增加。