胰高血糖素样肽-1调控自噬延缓衰老相关的胰岛β细胞功能下降的作用和机制研究

Type 2 diabetes is characterized by a deficit in β-cell function and mass, and its incidence increases with age. In my previous research, we found that β-cell function and autophagic function in islets decline simultaneously with increasing age in rats . Impaired autophagy in the islets of older rats may cause accumulation of misfolded and aggregated proteins such as polyubiquitin aggregates and reduce the removal of abnormal mitochondria in β-cells, leading to increased mitochondria oxidative stress and mitochondrial swelling in islet β-cell of older rats , which contributes to impaired β-cell function. Dysfunctional autophagy in islets during the aging process may be an important mechanism leading to the development of type 2 diabetes. The GLP-1- based drugs are becoming a medicine for type 2 diabetes with promising prospect because of its unique role in improving the function of islet β-cell. During the previous study, we found that GLP-1 can activate the autophagy of β-cell and reduce the accumulation of harmful macromolecule by AMPK-mTOR pathway and GMRP-1 pathway, so we further predict that GLP-1 may prevent the development of type 2 diabetes in the elderly by activating β-cell autophagy and delaying β-cell aging. The project will further reserch the function of GLP-1 to regulate β-cell autophagy in the aging process of declined β-cell function and the mechanism of the action,which will provide the scientific evidence for application of GLP-1 in the prediabetic elderly patient to prevent type 2 diabetes.

2型糖尿病是一种增龄性疾病，延缓衰老相关的胰岛β细胞功能的下降对预防糖尿病的发生发展意义重大。我们前期的动物实验结果显示衰老过程中胰岛β细胞自噬功能降低，导致有害大分子物质在β细胞内积聚、β细胞线粒体氧化损伤加重，最终引起β细胞功能下降和数量减少，老年大鼠血糖升高。新型降糖药物胰高血糖素样肽-1（GLP-1）药物可以增加β细胞量、改善胰岛β细胞功能，但作用途径尚不明确。我们的前期工作显示GLP-1类似物可能通过抑制AMPK-mTOR途径和增强GMRP-1介导的信号途径激活胰岛β细胞自噬功能，进而减少有害大分子物质的聚集。由此推测，GLP-1药物保护β细胞功能的作用是通过促进β细胞自噬功能、延缓β细胞衰老实现的。本课题进一步探讨GLP-1对衰老相关的β细胞自噬功能的调控作用及其机制，为GLP-1类药物应用于老年糖尿病前期患者、预防2型糖尿病的发生提供科学依据和理论基础。

2型糖尿病是一种增龄性疾病，延缓衰老相关的胰岛β细胞功能的下降对预防糖尿病的发生发展意义重大。我们在本项目资助下探讨GLP-1对衰老相关的β细胞自噬功能的调控作用及其机制，为GLP-1类药物应用于老年糖尿病前期患者、预防2型糖尿病的发生提供科学依据和理论基础。本项目研究结果显示胰高血糖素样肽-1类似物利拉鲁肽不仅可以增加胰岛β细胞的增殖，同时在正常葡萄糖浓度和高糖浓度下均可以促进胰岛β细胞自噬功能，增加自噬相关蛋白（LC3、Atg7）的表达，减少有害大分子在β细胞中积聚，从而改善衰老过程中降低的胰岛β细胞功能。而自噬抑制剂（3-MA）可减弱利拉鲁肽对β细胞自噬的促进作用。本研究还发现利拉鲁肽可通过调控AMPK途径而影响胰岛β细胞的自噬功能，过表达AMPK可以抑制胰岛β细胞的自噬活性，而激活AMPK可以抑制利拉鲁肽的促β 细胞自噬功能，过表达AMPK可以减弱利拉鲁肽对胰岛β细胞的保护作用。同时研究还发现利拉鲁肽可抑制高糖诱导的β细胞凋亡，自噬抑制剂（3-MA）可减弱利拉鲁肽对β细胞凋亡的抑制作用。同时本研究发现葡萄糖相关蛋白-1（GMRP-1）介导的信号途径是调节胰岛β细胞自噬功能的新途径。GMRP-1特异性表达于小鼠或大鼠的胰岛中，2型糖尿病db/db小鼠的胰岛GMRP1表达明显减少，高糖可以促进GMRP1在胰岛β细胞的表达，过表达GMRP1可以通过Akt/BAD途径促进胰岛β细胞的增生，抑制胰岛β细胞的凋亡，增强β细胞的自噬功能。GMRP-1在β细胞株过表达可以激活自噬，并逆转高糖对自噬的抑制作用。自由和高脂饮食可以抑制胰岛GMRP-1的表达，抑制胰岛自噬功能，促进大鼠胰岛β细胞衰老，导致β细胞功能下降。而长期限制饮食则明显增加GMRP-1在胰岛中的表达，增强胰岛自噬功能，从而抑制大鼠胰岛β细胞衰老，改善β细胞功能下降。而GLP-1类似物可通过促进GMRP-1的表达而激活β细胞自噬功能，从而发挥延缓胰岛β细胞衰老和保护胰岛β细胞的功能，早期应用于老年糖尿病前期患者可能有效预防2型糖尿病的发生。