作为新型生物粘附性给药系统的粘蛋白分子印迹纳米粒研究

本项目旨在构建一种基于表面分子印迹技术的新型生物粘附性纳米粒给药系统，开拓一条生物粘附给药的新思路。表面分子印迹技术能够在聚合物纳米粒表面构建空间结构和结合位点与特定模板分子完全匹配的化学结构，赋予纳米粒对模板分子的亲和力。借鉴这一原理，本项目选择广泛分布于粘膜上皮细胞表面的膜结合型粘蛋白为粘附目标，以其特征多肽片段作为模板分子, 通过模板分子先结合（在微乳液聚合法制备纳米粒的过程中将模板分子嵌在于纳米粒表面）后洗脱的方法，在纳米粒的表面留下模板分子的"印迹"，作为粘膜给药后与粘蛋白发生结合的作用位点，实现纳米粒对粘膜的特异性"锚定"。针对这一构想，本项目将选择阴道用抗病毒药物替诺福韦作为模型药物，从印迹纳米粒的制备、与模板分子/粘蛋白相互作用、生物粘附效果、药物动力学等方面开展研究。

有效的生物粘附是目前粘膜给药系统亟待解决的问题。本项目以粘蛋白为生物粘附作用靶点，着重探索了分子印迹技术应用于生物粘附给药的可能性。首先，合成了以半乳糖为模板的聚丙烯酰胺类印迹聚合物，在体外验证了其作为生物粘附性给药系统的可行性，结果表明，半乳糖印迹聚合物能够与粘蛋白发生明显的相互作用，但体内粘附效果不理想。作为改进方案，基于苯硼酸基团与粘蛋白糖基化侧链的可逆共价连接，制备了苯硼酸化纳米粒给药系统和粘蛋白特征肽段印迹的苯硼酸化纳米粒给药系统。结果表明，苯硼酸化纳米粒生物粘附效果显著，与粘蛋白作用强，阴道给药后体内滞留时间达3天，阴道刺激性小，且能够以物理吸附的形式有效地包载以干扰素为代表的蛋白多肽药物，其释药过程具有粘蛋白敏感性，阴道给药后3天之内，阴道内药物滞留量显著高于溶液组。遗憾的是，与非印迹苯硼酸化纳米粒相比，印迹纳米粒在体内粘膜粘附效果上未能体现出显著优势。上述研究成果揭示了苯硼酸化纳米粒给药系统在生物粘附领域具有较好潜力，但如何有效地运用印迹技术进一步提高其生物粘附效果还有待进一步探索。本项目相关研究成果发表SCI文章3篇（已标注基金号），核心期刊1篇，申请中国专利1项。综上所述，本项目完成了项目书要求的任务指标，基本达到了预期研究目的。