雷帕霉素上调kuppel样因子4对肺纤维化上皮-间充质转化的影响

目前认为特发性肺纤维化(IPF)是"上皮-成纤维细胞疾病"，肌成纤维细胞是纤维化形成的关键细胞。近年来发现肺泡上皮细胞能通过上皮-间充质细胞转化(EMT)成为肌成纤维细胞。研究EMT在IPF发病机制中的作用已成为该领域研究的热点。本课题拟探讨新的锌指转录因子Krüppel样因子4(KLF4)及新型大环内酯类免疫抑制剂雷帕霉素(RAPA)在IPF的EMT中的作用以及RAPA和KLF4的相互关系。研究内容包括1)肺泡上皮细胞EMT过程中KLF4的变化特征及其信号通路；2)KLF4对于肺泡上皮细胞的增殖和EMT的调节作用及对其信号途径的影响；3)RAPA对于EMT的调节作用及其与KLF4的相互关系。本项目的完成将有助于为深入了解IPF的分子病理机制和探求药物作用靶点提供新的理论和实验依据。

目前认为特发性肺纤维化(IPF)是“上皮-成纤维细胞疾病”，肌成纤维细胞是纤维化形成的关键细胞。近年来发现肺泡上皮细胞能通过上皮-间充质细胞转化(EMT)成为肌成纤维细胞。研究EMT在IPF发病机制中的作用已成为该领域研究的热点。本课题按计划探讨了锌指转录因子Krüppel样因子4(KLF4)及大环内酯类免疫抑制剂雷帕霉素(RAPA)在IPF的EMT中的作用。主要研究结果提示：1)TGF-β诱导肺泡上皮细胞发生EMT。2）过表达KLF4抑制TGF-β诱导肺泡上皮细胞EMT，该过程和抑制经典的TGF-β/Smad信号通路有关，且和抑制非经典的wnt、mTOR信号通路相关。而敲低KLF4具有相反的作用，即促进EMT，相关信号通路发生相应变化。3)RAPA抑制TGF-β诱导的肺泡上皮细胞EMT，并且抑制其迁移作用；该过程和抑制TGF-β/Smad信号通路有关。4）博来霉素诱导肺纤维化过程KLF4下调，雷帕霉素抑制其下调。5）构建过表达KFL4的小鼠。6）IPF的成纤维细胞灶内KLF4表达水平下降，fibronectin表达上调。本项目的完成有助于为深入了解IPF的分子病理机制和探求药物作用靶点提供新的理论和实验依据。