miR-96促进乳腺癌转移复发的生物学功能及分子机制

大量研究证实microRNA与乳腺癌转移复发密切相关。我们已从转移复发的乳腺癌标本中筛选出一系列相关的microRNA，发现高水平miR-96的表达与乳腺癌转移复发密切相关，且 miR-96可下调转录因子FOXO3a而促进乳腺癌增殖（Plos One,IF:4.3）；进一步发现miR-96能诱导乳腺癌早期转移过程的上皮-间充质细胞转变（EMT），通过软件分析miR-96可能靶向作用于抑癌基因Maspin，但其详细分子机制有待阐明。本项目采用一系列细胞、分子生物学及动物实验探讨miR-96下调Maspin的表达级联激活Notch、NF-κB信号通路、进而上调Twist、snail等转移相关基因表达的生物学效应及分子机制；并从大量的临床实体标本中验证miR-96与以上信号通路的关系，揭示miR-96在乳腺癌转移复发中的功能及机制，为侵袭转移及复发性乳腺癌的诊治提供新靶点及新的理论依据。

我们前期已发现miR-96可下调转录因子FOXO3a而促进乳腺癌增殖（Plos One）。基于前期研究，本项目旨在以乳腺癌为模型，通过体内及体外实验系统，检测microRNA及FOXO1转录因子异常调控在乳腺癌恶性发展中的作用。我们新鉴定出FOXO1在乳腺癌中转录活性下调的关键调控因子AGK和GOLPH3，并阐明microRNA（miR-495、miR-224和miR-96）在乳腺癌转移中的生物学功能和分子机制 (发表论文4篇)。 进一步在临床乳腺癌组织中分析调控FOXO1转录活性的关键因子AGK、GOLPH3以及miR-495、miR-224和miR-96在乳腺癌中的预后指示作用的临床意义，为阐明乳腺癌发生发展的机理提供新的科学依据及，为治疗乳腺癌提供新的分子靶点新的方向和思路。