核受体RXRα/Nur77亚细胞定位在动脉粥样硬化炎症激活中的作用及调控

炎症反应在动脉粥样硬化发生发展中起关键作用，深入研究粥样斑块炎症激活的机制有重要意义。本课题组前期工作发现，核受体RXR是抗动脉粥样硬化内源性保护因素，且核受体RXRα和Nur77移位到胞浆在动脉粥样硬化炎症激活中扮演了非常关键的角色，但RXRα和Nur77在胞浆内采用何种方式调控炎症反应尚不清楚。本研究拟采用基因转染、siRNA、免疫荧光共聚焦等多种分子生物学手段，探讨RXRα和Nur77核移位与炎症及斑块稳定性之间的关系，阐明RXRα/Nur77异源二聚体移位到胞浆调控PI3-K/AKT炎症信号通路的分子机制，以期证实调控RXRα/Nur77能够减轻粥样硬化病变局部炎症，延缓病变进展，稳定斑块。研究将为开发针对炎症系统的抗动脉粥样硬化药物提供新的靶点，为动脉粥样硬化斑块稳定性治疗探索新的途径。

本项目主要从炎症激活的角度角度探讨核受体RXRα/Nur77在调控动脉粥样硬化斑块稳定性中的作用。研究内容主要包括：小鼠颈动脉易损斑块模型的建立及验证；Nur77亚细胞定位与巨噬细胞炎症激活和斑块稳定性的关系及调控机制；Nur77参与他汀类药物抗炎作用机制。主要研究结果：1）通过联合部分结扎单侧颈动脉和单侧肾动脉方法，建立ApoE-/-小鼠易损斑块动物模型，易损斑块形成率达100%，斑块破裂伴腔内血栓形成率达50%以上；2）应用已知稳定斑块药物阿托伐他汀能够改善上述小鼠模型颈动脉的斑块稳定性，证明上述模型有效；3）RXRα和Nur77亚细胞定位与斑块稳定性相关，二者在巨噬细胞可出核到胞浆，直接与NF-kB信号通路蛋白相互作用，激活炎症，参与不稳定斑块形成；4）他汀类药物通过调控Nu77，抑制ERK1/2的磷酸化和IκB降解，抗巨噬细胞炎症反应。本项目为动脉粥样硬化斑块稳定性的研究提供了动物模型，为寻找新的稳定斑块药物靶点提供了实验依据，已发表标注受本项目资助的SCI 收录期刊论文4篇，拟继续投寄SCI 收录期刊论文2篇。培养博士2名，在全国性学术会议分组报告2次。