视黄酸相关孤儿受体ROR对粥样硬化斑块内平滑肌细胞凋亡和巨噬细胞胞葬作用的双重调控

新近研究发现，血管平滑肌细胞凋亡过度及其伴随的胶原合成能力下降，以及巨噬细胞对凋亡细胞清除的胞葬作用缺陷，是易损斑块形成、进展和急性冠脉事件发生的关键机制之一。在本课题组前期工作基础上，我们提出核受体ROR可能是新的抗动脉粥样硬化的内源性保护因素，参与血管平滑肌细胞凋亡和巨噬细胞胞葬作用的双重调控。本项目拟从整体和离体水平，采用激光共聚焦显微镜结合多种现代分子和细胞生物学技术，首次对动脉粥样硬化不稳定斑块发生、发展中ROR受体亚家族的表达及亚细胞定位与斑块稳定性的关系进行研究，并探讨调控ROR受体对血管平滑肌细胞凋亡、巨噬细胞胞葬作用以及斑块稳定性的影响及其分子机制，以期论证ROR受体作为新的稳定动脉粥样硬化斑块的分子靶点的价值，为治疗动脉粥样硬化筛选新的分子基因靶点。

背景：核受体超家族（NR）是一类配体依赖的转录因子，近年研究显示NR成员在心血管疾病的发病过程中扮演着极其重要的角色，其中视黄酸相关孤儿受体（ROR）通路在心血管系统中的功能尚不明确。.方法：本项目从离体和整体两个水平，采用细胞生物学和分子生物学技术，结合分子荧光探针激光扫描共聚焦显微镜、在体siRNA 干扰、小动物PET-CT检测及电子显微镜扫描等实验方法，检测视黄酸相关孤儿受体（ROR）及与其相关NR成员在动脉粥样硬化斑块发展中的表达变化，及其对血管平滑肌细胞凋亡、巨噬细胞功能和对斑块稳定性的影响及其分子机制。.结果：我们建立了一种新型的模拟人类粥样硬化斑块自发性破裂的易损斑块模型。在此基础上，我们发现核受体RORα的缺失显著促进动脉斑块发展和脂质核心大小。同时，在巨噬细胞中存在与ROR受体密切相关的核受体NR4A1通路，该通路参与调控巨噬细胞的分化，抑制动脉硬化过程中炎症反应而可能参与调控斑块发展。在缺血性心肌损伤中，进一步发现核受体RORα通路激活显著抑制缺血再灌注损伤，其机制与抑制心肌细胞凋亡和调控自噬通路有关。.结论：内源性核受体RORα参与抑制动脉易损斑块的发展。同时，与ROR受体密切相关的NR4A1受体通路在动脉硬化斑块发展过程中通过调控巨噬细胞功能而发挥关键作用。另外， RORα受体在缺血性心肌损伤中发挥重要保护作用，这些发现为动脉粥样硬化及与其相关病理事件的治疗提供新思路。