内质网应激在药源性肝损伤中的作用和机制研究

Drug-induced liver injury (DILI) has become the leading cause for acute liver failure in patients referred for liver transplantation. And it also has been the most frequent cause for termination of drug development and withdrawal of approved drugs from the market. The hepatotoxicity in humans is very often not correctly predicted from standard in vitro cytotoxicity assay results or regulatory animal studies. Therefore, development of new biomarkers that can be used to detect early hepatotoxicity is especially urgent. It has been recently proved that ER stress plays important roles in the pathogenesis of nearly all types of human liver diseases. And our previous studies suggest that activation of the ER stress response represents a key cellular/molecular mechanism underlying HIV protease inhibitor-induced liver toxicity during early pathologic processes. Based on these observations, this study will demonstrate the mechanism of ER stress response underlying the pathogenesis of DILI. In addition, we will determine if ER stress response can be used as a biomarker to detect the early hepatotoxicity of potential therapeutics in the early stages of drug development.

药源性肝损伤（DILI）是导致急性肝功能衰竭的主要原因之一，也是终止药物开发和药物撤出市场的首要原因。目前标准的体外细胞毒性实验或动物研究均不能准确预测DILI的发生。因此，开发用于检测早期肝毒性的新型生物标志物迫在眉睫。内质网（ER）应激的作用已在多种人类肝脏疾病的发病机制中被证实，我们最近的研究也发现具有一定肝毒性的HIV蛋白酶抑制剂能激活原代肝细胞的ER应激并诱导细胞凋亡，且ER应激激活出现在病理机制早期。基于这些发现，本研究拟阐明ER应激在DILI中的作用机制，探讨其作为早期生物标记物用于药物毒性筛选的可行性。

药物引起的不良反应是严重威胁人类健康的杀手。肝脏作为药物代谢的主要器官，极易受到药物损伤。HIV蛋白酶抑制剂作为治疗HIV的药物，由于其严重的不良反应对肝脏造成极大的损伤，成为其退出市场的主要原因。内质网应激的作用在多种人类肝脏疾病中的发病机制中被证实，其在药源性肝损伤中的具体机制并不明确。在这里，我们研究了内质网应激在HIV蛋白酶抑制剂诱导的肝细胞、巨噬细胞和脂肪细胞异常中的作用；同时我们还探讨了EGFR抑制剂对高脂饮食诱导的肝损伤缓解作用及内质网应激在非小细胞肺癌中的作用。. 我们的研究表明HIV蛋白酶抑制剂埃替格韦能够激活肝细胞内质网应激进一步诱导肝细胞脂代谢异常，脂合成相关酶表达升高而分解酶表达下调，导致肝细胞中脂质堆积；在巨噬细胞中，雷特格韦能够抑制HIV蛋白酶抑制剂利托那韦和洛匹那韦诱导的内质网应激，且能够抑制利托那韦和洛匹那韦诱导的细胞凋亡、炎症反应和脂质异常堆积；同样的在脂肪细胞中，托那韦和洛匹那韦也能激活内质网应激诱导脂质堆积。我们的研究还发现，在高脂饮食诱导的非酒精性脂肪肝中，EGFR起着很重要的调节作用，EGFR介导高脂诱导的氧化应激反应，抑制EGFR活性能够缓解高脂饮食导致的肝脂代谢异常和肝脏纤维化损伤；PD(acac)2激活非小细胞肺癌细胞的内质网应激反应能够诱导肿瘤细胞凋亡，对非小细胞肺癌细胞生长具有抑制作用。. 总之，HIV蛋白酶抑制剂对肝具有严重的毒副作用，能够诱导肝脏内质网应激反应、炎症反应、脂代谢异常、细胞凋亡，内质网应激可以作为药源性肝损伤的标志。EGFR可能成为肝损伤新的标记物。通过本项目的实施，证明了内质网应激可以作为药源性肝损伤早期诊断的标记物，并寻找到肝损伤新的潜在标记物。