内质网应激在介导缺血心肌和内皮损伤中的作用及分子机制

心肌梗死及其引发的心力衰竭是心血管疾病最主要的致死原因，寻求有效治疗心梗和心衰手段的关键在于明确缺血造成心肌和血管损伤的分子机制。内质网应激 (ER stress)是当前细胞损伤研究中的一个新生长点，但其在心梗和心衰中的作用和机制尚不明确。我们预实验发现：内质网应激与心梗时心肌和血管内皮损伤关系密切。因此，我们提出内质网应激可能是介导缺血心肌和内皮损伤的关键环节的研究假说。本课题首先明确内质网应激导致心肌细胞损伤的信号转导途径；以Akt-eNOS磷酸化为切入点，研究内质网应激导致缺血后内皮功能紊乱的分子机制；进一步在动物模型上验证内质网应激在心梗和心衰中的作用，并采用化学分子伴侣化合物对动物进行实验性治疗。通过在细胞－分子机制-动物模型三个层次的交叉渗透研究，本项目将阐明内质网应激在介导缺血心肌和内皮损伤中的作用，为将内质网应激作为一个新的心梗心衰临床治疗靶点提供直接证据。

心肌梗死及其引发的心力衰竭是心血管疾病最主要的致死原因，寻求有效治疗心梗和心衰手段的关键在于明确缺血造成心肌和血管损伤的分子机制。内质网应激 (ER stress)是当前细胞损伤研究中的一个新生长点，但其在心梗和心衰中的作用和机制尚不明确。在本课题期间，我们对内质网应激在心梗时心肌和血管内皮损伤中的作用进行了系统的研究。我们实验发现内质网应激是介导动物和人缺血心肌损伤的重要环节，内质网应激还通过选择性地下调内皮型一氧化氮合酶（eNOS）Ser1179磷酸化而导致血管内皮功能受损，进一步的机制性研究发现内质网应激是通过抑制eNOS上游激酶Akt而导致其Ser1179磷酸化下降。采用化学分子伴侣化合物缓解内质网应激可有效防止缺血后心肌和血管内皮损伤，在整体动物心梗模型上给予化学分子伴侣化合物可显著缩小心肌梗死面积，明显改善心梗后动物的存活率。此外，我们还发现内源性分子伴侣蛋白热休克蛋白70（Hsp70）在诱导型一氧化氮合酶（iNOS）基因表达中起必要作用；我们也报道了一个用微珠培养骨髓干细胞的一个新方法。综上所述，我们通过在细胞-分子机制-动物模型三个层次的交叉研究，率先报道内质网应激在心梗后心肌和血管损伤中起重要作用，Akt-eNOS Ser1179磷酸化通路下调是其分子机制，对于Hsp70在iNOS基因表达中的关键作用的发现加深了心梗后心肌炎症发生的理解，本项目的研究结果阐明了内质网应激在介导缺血心肌和内皮损伤中的作用，并为将内质网应激作为一个新的心梗心衰临床治疗靶点提供了直接证据。