神经丝的O-糖基化失调对其磷酸化和功能的影响

细胞骨架蛋白神经丝(NFs)的异常磷酸化和聚集在阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）的发病机制中起重要作用，然而其调节机制目前尚不清楚。除了磷酸化，NF蛋白还受细胞内葡萄糖代谢产生的O-糖基化(O-GlcNAcylation)修饰，我们的最新研究发现：在细胞水平 NF的糖基化和磷酸化之间存在相互调节，AD病人的脑神经细胞内聚集的异常磷酸化的NF其O-糖基化明显减少。本课题是在上述研究结果的基础上，主要研究：（1） O-糖基化在神经丝的装配和轴浆运输功能的作用；（2）通过脑室内注射药物减少脑内神经细胞的糖基化，研究脑内不同区域NF过度磷酸化及其它AD脑的早期病理改变，理解体内NF糖基化对磷酸化的影响及其意义。本课题着重研究NF的O-糖基化的功能和对磷酸化的影响，阐明NF糖基化在AD神经变性发病机制中的作用，为AD发病机制的研究提出新的理论，为AD药物的研发提供新的思路。

阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）是最常见的神经退行性疾病，以记忆和认知功能进行性减退为主要的临床表现。细胞骨架蛋白神经丝(NFs)的异常磷酸化和聚集在AD的发病机制中起重要作用，然而其调节机制目前尚不清楚。本课题主要通过体内、体外和细胞水平研究O-糖基化在神经丝组装和轴浆运输功能的作用以及在体脑内糖基化改变对NF过度磷酸化及学习记忆的影响及机制。在研究中发现神经丝的0-糖基化的改变影响神经丝的组装和轴突转运的功能，减少细胞的糖基化的水平能够引起AD样学习记忆的减退和细胞骨架蛋白tau和NFs的磷酸化。我们的实验结果提示：O-糖基化调节NFs 的结构和功能（包括NFs 的装配和轴浆运输），减少的O-糖基化引起NFs 的过度磷酸化，NFs的过度磷酸化反过来可能导致AD 的神经细胞的退行性变。该研究结果提出AD发病机制的研究新的理论，为AD药物的研发提供新的思路。项目如期完成各项研究计划，取得创新研究成果，发表文章4篇，投出4篇。项目的资助有利推动了国际交流与合作，并获得美国NIH国际合作R03TW008123-01A1项目，推动学科发展和学生的培养，学生在获全国大学生创新设计大赛获奖。