减弱的胰岛素信号在AD神经退行性变的作用和相关的治疗研究

The two major pathological changes in AD brain are senile plaques and neurofirillary tangles (NFT). We found that reducing brain glucose metabolism, through reducing brain O-GLcNAc and increased abnormal phosphorylation of cytoskeletal protein Tau, led to AD-like neurodegeneration. Glucose is the major energy substances in the brain. Peripheral tissue glucose intake and metabolism is mainly dependent on the regulation of insulin signaling. Impaired insulin signaling, such as type II diabetes affect cognitive and memory function, while the AD disease brain tissue insulin signal is significantly weakened. However, the mechanism of impaired insulin signaling lead to the neurodegeneration of AD and the basic principles of insulin sensitizers to improve the cognitive function are unclear. This project will explore the role of impaired insulin signaling led to degeneration in AD and related treatment. Focus on the basic principle and mechanisms of the weaken insulin signaling leads to the AD degeneration as well as insulin sensitizers to improve cognitive function. Propose a new AD pathogenesis and provide a theoretical basis for the development of new drug prevention and treatment of AD.

AD 患者脑部主要特征性的病理改变是神经细胞内存在大量神经原纤维缠结（neurofirillary tangles, NFT）和神经细胞间的大量老年斑,我们发现减少脑内的葡萄糖.代谢通过减少脑内O-GLcNAc,引起细胞骨架蛋白Tau 的异常磷酸化和AD 样神经细胞的退行性变。葡萄糖是脑内主要的能源物质，和外周组织一样脑内葡萄糖的摄入和代谢主要依赖于胰岛素信号的调节，减弱的胰岛素信号如II 型糖尿病影响认知和记忆功能，同时AD 病脑组织胰岛素信号明显减弱，但是减弱胰岛素信号如何导致AD 神经退行性变的机制、胰岛素增敏剂提高认知功能的基本原理目前还不清楚。本课题主要探讨减弱的胰岛素信号在AD 神经纤维退行性变的作用和相关的治疗研究，着重阐明减弱的胰岛素信号导致AD 神经纤维退行性变机制以及胰岛素增敏剂提高认知功能的基本原理，提出新的AD 发病机制，为开发新的药物防治阿尔茨海默病提供理论依据。

胰岛素信号和葡萄糖代谢的减弱与阿尔茨海默病（AD）学习记忆减退和神经细胞的退行性变密切相关。改善胰岛素信号提高脑内糖代谢是AD药物研发的重要靶点，引起广泛关注。基于之前的研究和我们的发现，本课题主要采用散发和三重转基因AD模型，通过高脂高糖饮食和脑内注射STZ改变胰岛素信号，诱导2型糖尿病，探讨胰岛素信号的失调和脑内糖代谢的减弱在AD神经纤维退行性变的作用及其机制，并应用胰岛素增敏剂等药物改善脑内糖代谢和胰岛素信号研究对学习记忆和神经退行性的影响和机制。我们从细胞和动物水平的研究发现：减弱的胰岛素信号通过下调PI3K和MAPK途径和脑内的糖代谢，影响tau和神经丝蛋白的过度磷酸化和聚集，引起神经细胞的退行性变和学习记忆的减退；而胰岛素增敏剂等糖尿病治疗药物通过改善胰岛素信号，调节tau蛋白的磷酸化，改善AD的神经退行性变和学习记忆。另外，通过LncRNA高通量数据分析胰岛素信号改变后非编码RNA(Long non-coding RNA, lncRNA)和mRNA的变化，为深入研究AD发病机制和治疗提供参考。研究如期完成各项计划和完成各项研究目标，并取得创新成果，目前已发表文章8篇，SCI收录2篇，核心期刊6篇；另有7篇文章正在投稿或审阅中，其中1篇被SCI收录杂志 Neurochemical Research接受正在修改中；培养研究生8人，6人已获硕士学位；培养七年制和本科生创新能力10人，获全国大学生创新大赛多项奖项和国家及学校的大创项目，推动教学、学科建设和国际交流，提出新的 AD 发病机制，为开发新的药物防治阿尔茨海默病提供理论依据。