FSTL1在睡眠呼吸暂停模式间歇低氧促进肿瘤细胞肺转移过程中的作用和分子机制研究

Obstructive sleep apnea (OSA) is a common disorder characterized by repetitive intermittent hypoxia (IH) ventilation during sleep caused by recurrent upper airway collaps. Recently, several studies have demonstrated that patients with OSA had a higher prevalence of cancer and cancer-related mortality. However, the pathomechanism of IH in OSA inducing tumor metastasis is unclear. FSTL1 is a new proinflammatory molecule, Fstl1 mRNA is overexpressed in a mouse model of IH-induced tumor metastasis in previous study. FSTL1 may play important roles in this process of IH-induced tumor metastasis. In this study, we will explore the expression level of FSTL1 and its molecular mechanism and biological role in IH-induced tumor metastasis in three levels including clinical patients, mouse model and cell lines. In this study, we will use Fstl1 mutant mice and cell biology and molecular biology techniques to analyze the effect of FSTL1 downregulation or overexpression on IH-induced tumor metastasis by IH-induced tumor cell model and IH-induced tumor metastasis mouse model. The study may provide a new therapeutic target to prevent the occurrence of tumors and effective interventions in the treatment of cancer

阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是一个由多种病因导致患者睡眠中上气道异常狭窄和续发以间歇性低氧（IH）为主要病理特征的睡眠呼吸疾病，研究表明OSA患者肿瘤发病和死亡率增加，且与IH有关。目前关于OSA 模式 IH 促进肿瘤发生和进展病理机制尚不清楚。FSTL1是一个新的促炎症分子，前期研究发现Fstl1 mRNA在IH促进肿瘤细胞肺转移小鼠模型中上调，推测其可能在此过程中发挥重要作用。本课题拟在临床患者、动物和细胞三个水平，研究FSTL1表达及其在OSA模式IH促进肿瘤细胞肺转移中的作用和分子机制。研究以正常人和OSA患者为对照组，研究OSA并患有癌症患者中FSTL1表达并初步评估其与疾病进展关系；通过IH处理的肿瘤细胞模型和肺转移小鼠模型, 利用Fstl1突变体小鼠研究FSTL1下调或过表达对OSA模式IH促进肿瘤细胞肺转移的作用和机制。为预防肿瘤发生和对已发生肿瘤进行有效治疗，提供新靶点。

一、项目背景：.阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是以间歇性低氧（IH）为主要病理特征的睡眠呼吸疾病，其对机体的损害是严重的、系统性的，合并症波及到多个系统和器官。流行病学的研究首先发现OSA患者肿瘤发病和死亡率增加，且与OSA的低氧程度及持续时间密切相关IH有关。而动物实验也相继表明OSA模式IH可以促进肿瘤的生长和转移。目前关于OSA模式IH促进肿瘤发生和进展病理机制尚不清楚。FSTL1蛋白是一个与肿瘤相关的新的促炎症分子，其在IH促进肿瘤细胞肺转移小鼠模型中上调，因此推测FSTL1可能在IH促进肿瘤细胞肺转移过程中发挥着重要作用。..二、主要研究内容、重要结果.1、本研究首先发现与健康志愿者相比，FSTL1蛋白在OSA和OSA并患有癌症患者外周血样品中表达显著升高，并且OSA并患有癌症患者FSTL1蛋白要低于单纯OSA患者，明确了FSTL1蛋白与OSA患者肿瘤发病率增高的相关性。.2、利用黑色素瘤肺转移小鼠模型和Fstl1突变体小鼠，我们发现在OSA模式IH暴露下Fstl1缺陷型小鼠肿瘤细胞肺转移次生灶个数、面积、肿瘤转移相关的蛋白（MMP-9，VEGF）和上皮-间充质转化（EMT）事件，以及氧化应激和炎症反应均显著高于对照小鼠，这些数据说明FSTL1可能通过抑制氧化应激和炎症反应在IH促进肿瘤细胞肺转移过程中起着一定的保护作用。.3. 在细胞水平，我们采用了稳定过表达FSTL1蛋白的B16F10的细胞系对FSTL1在OSA模式IH促进肿瘤细胞活化中的作用及其分子机制进行了研究。我们发现在IH模式下过表达FSTL1可以抑制B16F10细胞的EMT事件、VEGF表达和炎症信号激活，而抗氧化剂Tempol干预可以抑制FSTL1的这些作用。 ..三、研究的科学意义.目前该领域研究总体发表文章不多，还处于起步阶段，是一个很有发展前景的研究方向。而经过本课题研究，我们明确了FSTL1可能通过抑制氧化应激和炎症反应在IH促进肿瘤细胞肺转移过程中起着一定的保护作用，这为预防肿瘤发生和对已发生肿瘤进行有效治疗，提供了新的靶点, 具有重要的临床意义。