前列腺素E2增强交感中枢兴奋性传入在高血压交感亢进中的作用研究

As the major feature of hypertension, sympathetic overactivity is closely related to the its development and prognosis. The main reason of sympathetic overactivity under hypertension is the enhanced excitatory tonic input of presympathetic neuron in the rostral ventrolateral medulla (RVLM), so the strengthening mechanism is the key point in the study of nervous regulation under hypertension. Prostaglandin E2 (PGE2), a kind of important humoral factors in vivo, participates in the generation and progression of many cardiovascular diseases, however, the effect and mechanism that PGE2 is involved in the regulation of cardiovascular activities are unknown. Therefore, the overall aim of this project is to clarify the role and significance of PGE2 in the central regulation of cardiovascular activities under hypertension. With the model of spontaneously hypertensive rats and cyclooxygenase (COX)’s knockout mice, we will determine that: 1) the effect of central PGE2 on the cardiovascular regulation of hypertension; 2) the mechanism of PGE2 responsible for the excitatory tonic glutamatergic input to RVLM; 3) the regulatory mechanism of AngII/AT1R axis on central PGE2. The data from this project will contribute to clarifying the enhanced excitatory input to sympathetic center in hypertension, which has important theoretical and clinical significance for revealing the role and significance of PGE2 in the pathogenesis of hypertension.

交感神经活动亢进作为高血压病的主要特征，与其发展和预后密切相关。交感中枢头端延髓腹外侧区（RVLM）兴奋性传入增强是高血压交感输出亢进的主要原因之一，引起RVLM内兴奋性传递增强的原因一直是高血压神经调控研究的关键问题。前列腺素E2（PGE2）作为体内重要的体液因子，参与了多种心血管疾病的发生和发展，但是PGE2在心血管调节中枢的作用及其调节机制目前尚不清楚。因此，本项目总体目标是明确PGE2在高血压心血管中枢调控中的作用和意义。在高血压和环氧合酶（COX）基因敲除等模型上，将明确：1）中枢PGE2在高血压心血管调控中的作用和机制；2）PGE2增强RVLM内谷氨酸能紧张性传入的作用机制；3） AngII/AT1R轴对中枢PGE2的调节机制。通过以上研究将为阐明高血压状态下交感中枢兴奋性传入增强的机制提供新内容，对于揭示PGE2在高血压发病机制中的作用和意义具有重要的理论和临床应用价值。

脂代谢异常参与了多种心血管疾病的发生和发展，前列腺素（prostaglandins，PGs）作为体内一类功能复杂而广泛的脂质介质也在其中起到了重要的作用。前列腺素E2（PGE2）是体内重要的炎症介质，通过旁分泌或自分泌的方式与靶细胞上的EP受体结合，引起不同的生物学作用。头端延髓腹外侧区（RVLM）是中枢交感神经活动输出的最后共同通路，RVLM前交感神经元的功能异常与高血压的发生发展关系密切，而PGE2在RVLM内的作用目前尚不清楚。因此本研究的目的就是明确PGE2在RVLM内的作用及其在个高血压发病中的意义。研究证实PGE2在交感中枢RVLM可以引起交感输出亢进和血压升高。在RVLM参与高血压状态下心血管功能异常的PGE2主要是通过COX2来源的，抑制高血压状态下RVLM上调的COX2可以降低交感输出和血压，反之上调正常血压的WKY大鼠RVLM的COX2表达则可以增强交感输出和升高血压。在对PGE2增强RVLM交感兴奋性的研究中发现，一方面PGE2可以通过上调谷氨酸合成的关键酶Gls和升高胞内Ca2+浓度引起谷氨酸释放增多，从而增强兴奋性神经递质谷氨酸能传递；另一方面，PGE2可通过上调NADPH氧化酶的表达和下调SOD的表达增强交感中枢RVLM内的氧化应激引，最终引起交感输出亢进和血压升高。高血压状态下RVLM内增多的PGE2受到中枢血管紧张素II（Ang II）的调控，后者通过激活STAT3信号通路上调COX2的表达从而增加PGE2含量并介导氧化应激的增强。PGE2在交感中枢RVLM内的作用及其在高血压发病中的意义的阐明，为心血管功能的中枢调控和高血压交感神经活动亢进机制研究提供重要的理论依据，为探索高血压病的发生机制和防治策略提供新的方向和依据。