抗氧化应激参与咪唑啉样药物莫索尼定的中枢抗高血压机制的研究

Sympathetic overactivity is the main feature of hypertension and takes an important role in its development and prognosis. The enhancement of oxidative stress in sympathetic center rostral ventrolateral medulla (RVLM) contributes to sympathetic overactivity, so the inhibition of oxidative stress has become an important strategy to improve hypertensive cardiovascular dysfunction . Moxonidine decreases sympathetic activity via activating central imidazoline type 1 receptor in the RVLM, but its relationship with oxidative stress is not clear. Thus , the globe goal of this study is to clarify the mechanism respossible for the effect of moxonidine on oxidative stress in the RVLM, and to further illustrate the significance of moxonidine action in reducing the sympathetic overactivity in hypertension. Using acute/chronic and molecular biological experiments in the model of spontensively hypertensive rats and CATH.a neurons, the project aims to: 1) to determine the action of moxonidine on the oxidative stress within RVLM in hypertension; 2) to determine the mechanism of moxonidine responsible for Ang II-AT1R-NADPH oxidase-induced oxidative stress in the RVLM; 3) to determine the effect of moxonidine on NOS uncoupling-induced oxidative stress in the RVLM. The new evidence obtained from this project will provide the important theoretical significance content for clarifying the effect and characteristics of imidazoline-like drugs, and also helpful for revealing the role and significance of oxidative stress in the pathogenesis of hypertension, which has important theoretical and clinical applications against cardiovascular diseases.

交感神经活动亢进是高血压病的主要特征并与其发展和预后密切相关，交感中枢头端延髓腹外侧区（RVLM）氧化应激增强是高血压交感输出亢进的主要原因之一，抑制氧化应激已成为改善高血压心血管功能异常的重要策略。莫索尼定等中枢降压药物可激活RVLM的咪唑啉1型受体从而抑制交感活动，但其与氧化应激的关系并不明确。因此，本研究总体目标是阐明莫索尼定对RVLM氧化应激的作用机制及其在抗高血压中的意义，通过整体和分子生物学实验将明确： 1）高血压状态下莫索尼定是否降低RVLM内的氧化应激；2）莫索尼定是否抑制Ang II-AT1R-NADPH氧化酶通路从而降低RVLM内氧化应激的作用及机制；3）莫索尼定是否改善NOS脱偶联减少RVLM内氧化应激的作用及机制。通过以上研究将为阐明咪唑啉样药物的作用特点和意义提供重要的理论内容，对于揭示氧化应激在高血压发病机制中的作用和意义具有重要的理论和临床应用价值。

交感中枢头端延髓腹外侧区（RVLM）的氧化应激的增强参与了高血压的发生和发展，抑制氧化应激已成为改善高血压心血管功能异常的重要策略。中枢降压药物莫索尼定可激活RVLM的咪唑啉1型受体从而抑制交感活动，但其与氧化应激的关系并不清楚。因此，本研究总体目标就是要明确莫索尼定对RVLM氧化应激的作用机制及其在抗高血压中的意义。研究证实莫索尼定可以有效降低高血压状态下RVLM内增强的氧化应激水平，并且该效应是通过咪唑啉1型受体介导的。研究发现第四脑室灌流莫索尼定可以显著降低RVLM区域的AT1受体的表达，减弱血管紧张素II的生物学作用。进一步的研究表明莫索尼定通过抑制PI3K-Akt-NF-κB的信号通路，从而下调RVLM内AT1受体的表达，降低氧化应激。莫索尼定还可以激活Nrf2-HO-1信号通路，从而降低RVLM内的氧化应激。交感中枢RVLM过表达血管紧张素转化酶2（ACE2）可以降低高血压状态下增强的氧化应激，并且过表达ACE2还可以降低高血压状态下RVLM内增强的胆碱能神经传递。通过以上的研究提示氧化应激的增强在交感中枢RVLM的紧张性传出增强的机制中具有重要的作用，降低RVLM内的氧化应激对于改善高血压状态下交感输出亢进具有显著的作用，莫索尼定通过降低RVLM的氧化应激起到中枢降压的效果，这为阐明咪唑啉样药物的作用特点和意义提供重要的理论内容，对于揭示氧化应激在高血压发病机制中的作用和意义具有重要的理论和临床应用价值。