IL-17B在急性肺损伤中的诊疗价值及免疫机制研究

Uncontrolled inflammation is a central link of acute lung injury/acute respiratory distress syndrome,AT-II cells are one of important target cells of ALI/ARDS. Based on our previous studies which we have found the expression of IL-17B was up-regulated in the serum and Bronchoalveolar lavage of ARDS and lipopolysaccharide could promote the up-regulated expression of IL-17RB in AT-II cells. we provide the hypothesis that after combining with IL-17RB, IL-17B could induce AT-II cells to produce a series of cytokines and then promote inflammation to be out of control in ALI. Our objective is to establish the ALI models in vitro and in vivo, investigate effect of IL-17B on ALI/ARDS, and the value of diagnosis and treatment on ALI/ARDS. Furthermore, to explore the possible mechanisms of related signaling pathway regulated by IL-17B on ALI by means of siRNA interference, gene chips screening, Western Blot, RT-PCR and so on. we preliminarily explored the inflammatory immune signal pathway regulated by IL-17B and its receptor IL-17RB on AT-II cells. The study would help to clarify the pathogenesis of ALI/ARDS and provide a new idea for prevention and therapy of ALI/ARDS .

“瀑布样"的失控性炎症反应是急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征的中心环节，而肺泡Ⅱ型上皮细胞是ALI/ARDS的重要效应细胞。前期研究发现在ALI/ARDS病人血清及肺泡灌洗液中发现白介素-17B水平显著升高，且脂多糖可以促进AT-II中白介素-17B受体上调表达的基础上，由此推测“IL-17B通过结合IL-17RB，进而诱导AT-II细胞产生一系列炎症因子，在ALI/ARDS中推动失控性炎症"。本项目拟以肺损伤人AT-II细胞和大鼠肺损伤为模型，通过siRNA干扰、基因芯片筛选等方法，研究IL-17B在ALI/ARDS中的作用及诊疗价值，并初步探讨IL-17B结合其受体IL-17RB后，通过何种信号转导通路调控AT-II上皮细胞的免疫炎症反应。本研究结果将为ALI/ARDS发病机制的阐明提供理论依据,乃至为ALI/ARDS的诊治研究提供新的靶点和切入点。

IL-17家族在感染免疫与炎症损伤反应中的起着重要作用，但调控机制不清。在国家自然科学基金青年项目资助下，我们首先发现肠道菌群可通过调控IL-17的表达，在真菌感染所致ALI/ARDS免疫反应中发挥重要作用。结果如下：肠道菌群与宿主健康关系密切，在人类健康中起着至关重要的作用。本研究主要通过肠道菌群缺失小鼠模型探讨微生物群与宿主抵抗侵袭性念珠菌病能力之间的作用关系。首先在抗生素建模小鼠与正常小鼠进行肠道微生物培养及组织功能检测，发现抗生素治疗在清除肠道菌群后没有引起小鼠的系统性念珠菌感染及组织病理损伤；进一步将抗生素治疗（ABX）组小鼠与作为对照组的常规饲养的小鼠（CNV组）均进行真菌感染，发现ABX小鼠Th17与Th1型细胞反应显著降低，Th2型细胞反应显著增强；将粪菌移植应用于ABX小鼠，重组IL-17A治疗及粪菌移植均改善了侵袭性念珠菌病期间ABX小鼠的存活率，且提高了血清中IL-17A及IFN-γ水平，而重组IFN-γ治疗则没有显著提高其生存；测序分析表明未感染的两组小鼠肠道菌群结构差异显著，ABX小鼠的肠道微生物群落多样性及丰富度均显著降低,且变形杆菌门比例增高、厚壁菌门比例降低。上述研究表明肠道菌群主要通过Th17反应及IL-17A在侵袭性念珠菌致ALI/ARDS病中发挥保护作用，且宿主对侵袭性念珠菌感染抵抗力下降与肠道菌群组成改变有关。相关研究发表在Critical Care（27 May 2020，影响因子为9.097）。另外发现在ALI/ARDS中，IL-17B 通过激活人支气管上皮细胞 NF-κ B、Akt、ERK、P38 MAPK 信号通路，上调 IL-8 的表达水平，进一步促进免疫应答，相关实验结果在整理投稿中。