机械应力蛋白Piezo1在运动防治骨质疏松中的作用与机制研究

Osteoporosis is closely related to bone turnover, characterized by bone mass decreasing and degeneration of bone microstructures. In recent years, it has been found that Piezo1, a mechanosensitive ion channel protein, can transfer mechanical signals through deformation to the pore nucleus structure of its protein, thus opening channels and mediating ion into cells, regulating the transcription of downstream genes. Previous studies have shown that Piezo1 plays an important role in osteoblast mediated bone formation and osteoclast mediated bone resorption. Bone loss in bone marrow specific Piezo1 knockout mice is decreased. At the same time, Piezo 1 is highly sensitive to mechanical stimuli. The effects of mechanical stimuli on Piezo 1 have not been reported and the specific mechanism is not clear. From the point of view of Piezo 1, we hypothesize that exercise (or mechanics) may promote bone formation, increase peak bone mass during growth, and alleviate bone loss rate in old age by activating Piezo 1, so as to prevent and treat osteoporosis.

骨质疏松与骨转换密切相关，以骨量下降，骨组织微结构退变为特点。近年来发现机械敏感性离子通道蛋白Piezo1可将机械信号通过变形传递到其蛋白的孔核结构，从而打开通道并介导离子流入细胞，调节下游基因的转录。课题组前期实验证明Piezo1在成骨细胞介导的骨形成和破骨细胞介导的骨吸收中发挥重要作用，骨细胞特异性敲除Piezo1小鼠模型在体骨量下降；同时Piezo1对力学刺激具有高度敏感性，查阅国内外文献力学刺激对其作用，至今尚未见报道，且具体机制也不清楚。本研究从机械敏感性离子通道蛋白Piezo1的角度出发，提出假设运动（或力学）可能通过激活Piezo1促进骨形成、增加生长期的峰值骨量、缓解老年期骨丢失速率，从而起到防治骨质疏松的目的。

骨质疏松与骨转换密切相关，以骨量下降，骨组织微结构退变为特点。但原发性骨质疏松症是一种不可避免的生理老化过程，中西医学终究无法根治。因此，骨质疏松的预防就显得尤为重要。在生长发育期增加骨量的沉积和减少老年期骨量的丢失是预防骨质疏松的主要策略。早在1989年，WHO就明确提出骨质疏松症防预的三大原则：补钙、运动疗法和饮食调节；1992年北京国际骨质疏松症会议再次肯定了这三大防治措施。需要指出的是运动主要通过提高儿童、青少年生长期的峰值骨量，维持或减缓中老年人老年期（尤其是强调绝经前女性）骨吸收速率两大方面来改善骨健康，预防骨质疏松。.近年来发现机械敏感性离子通道蛋白Piezo1可将机械信号通过变形传递到其蛋白的孔核结构，从而打开通道并介导离子流入细胞，调节下游基因的转录。课题组前期实验证明Piezo1在成骨细胞介导的骨形成和破骨细胞介导的骨吸收中发挥重要作用；同时Piezo1对力学刺激具有高度敏感性。.课题组分析生长期和老年期Piezo1骨细胞特异性条敲小鼠骨表型，发现生长期和老年期Piezo1骨细胞特异性条敲小鼠股骨松质骨骨量下降明显，BV/TV、Tb.N以及皮质骨Ct.Th较之于同窝对照Piezo1fl/fl小鼠显著下降，而松质骨Tb.Sp显著增加；股骨皮质骨变薄，骨陷窝百分比较之于Piezo1fl/fl小鼠显著上升。确定运动对生长期Piezo1骨细胞特异性条敲小鼠以及两种骨质疏松模型小鼠骨形成和骨吸收的影响，明确运动能提高Piezo1fl/fl小鼠和去卵巢和衰老两种骨质疏松模型的骨量，却不能提高Piezo1OCN小鼠的在体骨量，是由于Piezo1蛋白缺失后骨骼不能接收运动带来的正向刺激，表明Piezo1蛋白在响应力学刺激中占有重要地位。初步分析并验证骨细胞受Piezo1调控的差异基因，并在生长期和老年期Piezo1骨细胞特异性条敲小鼠、Piezo1骨细胞特异性条敲小鼠有氧运动、敲除Piezo1的骨细胞MLO-Y4受力学刺激和Yoda1激活等多种模型下进行验证。从机Piezo1的角度探究了有氧跑台运动或机械力学刺激可以促进骨形成、增加生长期的峰值骨量、缓解老年期骨丢失速率，从而为骨质疏松的运动防治提供新的理论依据。