骨微环境血管形成在运动防治骨质疏松症中的作用研究

Physical activity or appropriate exercise can prevent the development of osteoporosis. However, the mechanisms of exercise preventing osteoporosis remain unclear. Our previous study demonstrated that exercise contributes to reducing the bone loss in senile osteoporosis model mice (SAMP6), and increasing peak bone mass in growing mouse, which regulated by the hormone, cytokines, signaling pathway, and non-coding RNA. The novel study illustrated that the ability to form blood vessel under bone microenvironment plays a crucial role in maintaining skeletal health and reducing angiogenesis may induce osteoporosis. we have found that exercise upregulates the gene expression of the cytokines such as VEGF, EGFL6, EGFL7 and NPNT, which have positive effects on angiogenesis, and significantly suppressed the gene expression of Cxcl9 and Cxcl10, which have negative effects on angiogenesis. Thus, we propose the hypothesis that exercise prevents and treatments osteoporosis through increased angiogenesis in the skeletal system. In this program, we plan to use ovariectomized mice as a model of osteoporosis and 4-weeks mice as the growing mice and assign them treadmill running protocol, combined with mechanical strain stimulus for mice osteoblast, to test the hypothesis above. This study will greatly increase our understanding of the roles of microenvironments in skeletal system and angiogenesis in exercise preventing osteoporosis.

运动可以在一定程度上防治骨质疏松症，但机制尚未完全阐明。我们前期研究发现：运动可以减少老年骨质疏松模型小鼠的骨量丢失，有效增加生长期小鼠的峰值骨量，其机理可能是通过激素、细胞因子、信号转导通路、非编码RNA等对骨代谢进行调控。最新的研究表明，骨微环境血管形成能力下降可能是诱发骨质疏松症的关键因素之一。我们前期研究也发现，运动可以上调胫骨表达VEGF、EGFL6、EGFL7、NPNT等细胞因子，促进血管内皮细胞增殖和血管化，并下调Cxcl9、Cxcl10等抑制血管形成的细胞因子，提示运动可能通过促进骨微环境血管形成从而发挥防治质疏松症的作用。本课题拟采用去卵巢骨质疏松模型小鼠和生长期小鼠进行跑台运动干预，结合离体细胞水平对成骨细胞进行机械应力干预来验证“运动—骨微环境血管形成—骨生成”的研究假说。该研究将从骨微环境血管形成方面阐明运动防治骨质疏松症的部分机制。

骨质疏松症是一种以全身性骨量减少或骨微观结构退化为特征的疾病，随着全球老龄化人口的增加，骨质疏松的发病率也在逐年升高。运动疗法作为一种非药物手段，在防治老年骨质疏松中具有非常重要的作用，但运动防治骨质疏松的机制尚未完全阐明。最新的研究表明，骨微环境血管生成能力下降可能是诱发老年骨质疏松症的关键因素之一，因此本项目主要探索骨微环境血管生成在运动防治骨质疏松中的作用和机制。本项目在对去卵巢骨质疏松小鼠进行跑台训练干预，发现运动可以部分逆转激素缺乏引起的骨量丢失，促进骨生成，增加骨强度。同时，骨血管重建结果也显示运动还促进骨血管生成，上调血管生成相关因子，且与骨量增加相一致。我们通过对成骨细胞进行机械应力刺激，发现机械应力刺激不仅促进成骨细胞分化，还上调成骨细胞表达和分泌一类重要的促血管生成的因子肾连蛋白（NPNT）；提取应力刺激后成骨细胞的上清液用于培养内皮细胞SVEC，发现可以促进SVEC细胞的增殖和迁移。而在敲除NPNT的成骨细胞稳定株中提取的上清液则促SVEC细胞增殖和迁移作用消失。这些结果验证了运动/机械应力通过上调成骨细胞NPNT的表达和分泌促进骨微环境血管的生成，最终通过成骨和血管之间的相互调控作用促进骨生成，防治老年骨质疏松症。本项目创新性的从骨微环境血管形成方面阐明了运动防治骨质疏松症中的作用及机制，有助于防治骨质疏松运动疗法的机制探索，为康复实践提供一定的理论依据。