可降解的多药载体的设计、合成与性质

The project covers the following targets: (1) the multidrug carriers with degradable or self-immolative structures will be prepared by using G3.5-G4.5 PAMAM dendrimers as a core that is surrounded by a hydrophobic layer constructed through polymerizing or grafting the degradable polymer chains or self-immolative chains, further by introducing the dendrons with PEG and targeting groups (such as FA, Tf and RGD) to the layered dendrimers; (2) the newly designed self-immolative polymers and copolymers will be synthesized through stepwise polymerization. Based on these polymers, the drug carriers will be built by modifying it with triggers, biocompatible components and covalently combining the drug molecules; (3) the structures, the chemical and physical properties of the synthesized drug carriers will be characterized in detail, the multidrug loading and releasing, the cytotoxicity, the cell uptake and the anti-multidrug resistant function of the carriers will be measured and studied; (4) the relationship between the structures, topologies and the properties of drug carriers will be explored and summarized, 2-3 drug carriers with excellent properties will be found out. ..The development of such drug carriers will further enrich the research field of drug delivery and may hold significant clinic potential.

本课题拟开展以下研究：(1)以G3.5-4.5 PAMAM树枝状分子为核心，通过聚合、接枝等反应，制备含有可降解或自解聚结构的、可负载或共价键合2种或2种以上不同药物的多层壳核结构的靶向性药物载体。(2)采用有机反应和逐步聚合反应，合成不同结构的自解聚聚合物和自解聚低聚物模块，将不同的自解聚低聚物模块通过有机反应或共聚合等方法连接，得到无规共聚物或嵌段共聚物，进一步通过修饰触发基团(trigger)、生物相容性基元和连接药物分子，构建药物载体。(3)研究上述载体的降解性质；探讨载体负载2种药物的方法和性质；研究载药体系的抗耐药性质；研究载体的药物释放及理化性质；总结上述载体结构与性质的关系；揭示该类载体的分子设计规律；筛选出2-3种性能优良的载体材料。预计该类载体的开发将进一步丰富药物投递体系的研究，为制备新型的、具有应用前景的药物载体提供新思路、新方法和新技术。

1. 设计并合成了具有自降解性质的纳米粒子4、5。在H2O2存在下，寡聚物发生1,4-醌甲基化重排反应，在弱酸性条件下，寡聚物主链中的C=N双键发生降解，从而使纳米粒子显示出双重响应性。在弱酸性、低 H2O2浓度条件下，可以加速释放纳米粒子5所包埋的客体分子，提高释放量。.2. 以球型4代树枝状分子PAMAM-OH为核心，通过开环、click等反应合成了具有多层亲疏水结构的纳米药物载体PPDP。该载体可以同时包埋抗癌药物TAX和DOX，其药物包埋量分别为8.1%和6.2%。研究发现， DOX的释放速度较快，TAX的释放速度在48 h后释放量达到40%，载药载体对MCF-7/ADR的细胞毒高于游离药物，两种药物的联用降低了耐药性细胞对DOX的外排作用，提高了抗癌药物对MCF-7/ADR细胞的毒性。.3. 以第 4 代PAMAM树枝状分子为基础，采用简单、高效且可重复性强的反应合成了新型的具有GSH响应性质的纳米药物载体G4-DOX-Angiopep-PEG。研究发现，G4-DOX-Angiopep-PEG具有双级靶向作用，能携带DOX穿越BBB，且在穿越 BBB后杀死癌细胞，并能有效抑制实体瘤生长。.4. 设计合成了具有酶响应性的纳米水凝胶NG-1。研究发现，在弹性蛋白酶的作用下，NG-1 破碎为较小的粒子，平均尺寸由100 nm下降为10 nm，纳米水凝胶NG-1无明显的细胞毒性。而包埋了DOX后，表现出与游离DOX相近的细胞毒性，在加入酶的情况下，DOX的释放率增加，包埋于NG-1中的DOX可进入细胞核发挥药效。.5. 设计合成了基于PAMAM树枝状分子的凝胶因子，并构建了球形-线形聚合物水凝胶。研究发现，水凝胶具有多孔网络结构，适用于细胞的三维培养，水凝胶具有低而稳定的溶胀率，机械性能显著提高，该水凝胶具有良好的生物相容性，可促进 mMSCs 细胞的生长及分化。.6.设计合成了可降解、端基经多巴(DOPA)修饰的八臂PEG凝胶因子，合成了经聚乙二醇、RGD及交联基团修饰的PAMAM树枝状分子，制备了 PAMAM-DOPA 双组份水凝胶。研究发现，该凝胶体系具有低而稳定的溶胀率，可调节的降解速率及更强的机械性能。该水凝胶可以包埋骨髓间质干细胞并促进细胞生长。体内小鼠头盖骨临界尺寸缺损模型修复实验表明，凝胶无毒，生物相容性好，有促进骨生长的作用。