脂联素对TH17细胞及非可控性炎症恶性转化的调节机制

肥胖是多种炎症疾病和癌症的重要风险因子。近期研究显示，脂肪组织分泌的脂联素不足是肥胖和癌症等疾病中炎症的重要诱因。众多研究显示脂联素具有抗炎抗癌等多种生理功能，且脂联素激动剂对炎症疾病具有治疗作用。但脂联素抗炎抗肿瘤的免疫调节机制尚不清楚。我们发现脂联素抑制TH17细胞分化及炎症因子的表达，同时抑制TH17介导的自身免疫脑脊髓炎发生中的炎症反应及TH17细胞功能。因此脂联素可能对非可控炎症恶性转化具有重要调节作用。本项目拟应用体外T细胞极化模型研究脂联素对不同T细胞亚群的调节机制，并应用胰腺癌和骨肉瘤免疫动模型研究脂联素对肿瘤发生过程中的炎症反应和TH17等不同T细胞亚群的调节机制。通过干扰脂联素途径和模拟相关炎症环境的方法探索脂联素介导的炎症反应在肿瘤发生中的作用，寻找脂联素为靶点的抗炎抗癌药物。本项目对揭示脂联素介导的非可控性炎症恶性转化的分子机制探索相关疾病的治疗途径具有重要意义。

脂肪因子在血液中极为丰富，可随血液扩散到各个组织器官调节炎症和肿瘤的发生发展。脂联素是一个重要的脂肪因子，具有抗炎和抗癌等多种生理功能，研究显示脂联素分泌不足是肥胖和癌症等疾病中炎症的重要诱因。然而，脂联素对胰腺癌的调节作用及其发挥抗炎效应的分子机制均不清楚。在本项目资助下，我们在脂联素调节TH17细胞、自身免疫炎症反应和胰腺癌的发生中取得以下重要进展：.1、发现脂联素对自身免疫炎症反应的抑制作用，其抑制作用是通过抑制炎性巨噬细胞以及TH17细胞及其分泌的IL-17因子来调控。同时脂联素对炎症性微环境中TNF-α、IL-1β、IL-6等细胞因子具有负调节作用。脂联素对TH17细胞的调节作用机制是通过抑制其转录因子RORγt和RORα来调控。体外T细胞极化模型研究表明脂联素对不同T细胞亚群分化具有调节作用。发现白杨素可上调脂联素素并抑制免疫炎症反应，对自身免疫脑脊髓炎具有明显的治疗作用。（未发表）.2、发现脂联素可促进胰腺癌的发展、抑制胰腺癌细胞凋亡。 脂联素可通过其受体1激活AMPK，SIRT1和PGC1α信号通路，重编程胰腺癌细胞代谢，进而抑制胰腺癌细胞凋亡。脂联素通过PGC1α/caspase3信号途径来保护线粒体膜功能的完整性以及强化线粒体生物学活性，从而发挥抗凋亡作用。同时发现脂联素对经典的AKT/GSK3β信号没有作用，却伴随着β-catenin/CyclinD1的水平升高调节胰腺癌细胞增殖。此结果证明与其在乳腺癌、前列腺癌和肝癌等癌症中的作用不同，脂联素在胰腺癌中扮演了一种非常规的角色，提示脂联素对不同肿瘤的影响具有组织依赖性，在临床上针对脂联素为靶点的治疗，不同的肿瘤应采取不同的治疗方案。（未发表）.3、炎症和肿瘤免疫微环境在肿瘤发生发展中起到重要作用。为了进一步研究脂联素对肿瘤发生中的免疫炎症反应和TH17细胞的调节机制。我们建立骨肉瘤免疫平衡模型，研究控制免疫平衡和免疫逃逸的各种免疫细胞及其亚型的变化。发现单核髓系抑制细胞与抗肿瘤免疫细胞（尤其是TH细胞，NK和γδT细胞）的相对平衡参与维持免疫介导的肿瘤细胞休眠。此外，高比例的调节性T细胞和中性粒细胞促进肿瘤免疫逃逸。免疫效应细胞和抑制肿瘤微环境的细胞的相对平衡可能决定了肿瘤是否被清除、休眠或者发生的不同命运。脂联素敲除后化学诱导的骨肉瘤发生率增加。(部分发表于Cancer Letter)