微生物药物生物合成转化知识库的构建

Microbial medicines have high chemical structure diversity and good ADMET properties, which provides a vast resource for drug discovery. The biosynthesis of microbial medicines involves a series of secondary metabolic biotransformations, pathways, and networks. However, many potential useful secondary biosynthetic transformations are still dispersed in various literatures. The lack of biosynthetic transformations and the relevant transformation patterns extracted is the bottleneck to build an information-guided biosynthesis pathway design platform. This proposed project will collect biosynthetic transformation pathways related with microbial medicines, discover knowledge from transformation data, and categorize the extracted reaction knowledge. Several search engines will be embeded into the reaction information system to search reactions with molecular structures, molecular fragments, and reaction similarity. Softwares will be integrated for atom-atom mapping, reaction center discovery, and reaction transformation pattern extraction. A standardized and systematic biosynthetic transformations database with reaction transformation patterns will be built, which will provide biosynthetic knowledge base for microbial medicine retro-biosynthesis pathway design.

微生物药物因其所具有的分子结构多样性和良好的成药性特点，一直是新药研发的不竭源泉。微生物药物生物合成涉及到一系列生物转化反应、途径和网络，大多数潜在有用的次级代谢生物转化反应还分散在文献中，生物转化反应以及基于生化反应获取的生物合成转化模式的匮乏是生物合成途径设计体系构建的瓶颈问题。本项目拟针对微生物药物次级代谢生物合成过程的关键模块进行数据收集、挖掘、分类，收集微生物药物、合成前体小分子、生物合成反应、途径、网络、催化酶、基因簇等数据，嵌入目标分子、关键分子片段、合成反应相似性等生物合成要素的搜索技术，引入生物合成转化反应的原子-原子映射、反应中心获取、生物合成转化模式挖掘软件，建立微生物药物生物合成的生物转化反应数据库以及生物合成转化模式数据库，进而提供逆向微生物药物生物合成途径设计平台。

项目的背景：. 生物药物因其所具有的分子结构多样性和良好的成药性特点，一直是新药研发的不竭源泉。微生物药物生物合成涉及到一系列生物转化反应、途径和网络，大多数潜在有用的次级代谢生物转化反应还分散在文献中。生物转化反应以及基于生化反应获取的生物合成转化模式的匮乏是信息导向生物合成途径设计体系构建的瓶颈问题。..主要研究内容：.（1）本项目针对生物合成过程的关键模块，进行了微生物药物生物合成数据收集、挖掘、分类；.（2）针对收集的生物合成数据，嵌入了目标分子、关键分子片段、合成反应相似性等生物合成要素的搜索技术，整合了一系列相关的生物合成信息化软件，建立了微生物药物生物合成的生物转化反应数据库以及生物合成转化知识规律数据库；.（3）建成了微生物药物生物合成途径设计平台。..重要结果和关键数据: .（1）基于生物合成领域最全面的反应数据库RxnFinder（包含有十多万条生化反应数据，比KEGG多十多倍），开发了微生物药物生物合成途径在线设计工具BioSynther，该工具能够基于给定的起始化合物和目标化合物，进行有效的生物合成途径搜索，并可以实时在线进行途径的重新设计，文章发表于Bioinformatics, 2016，通讯作者。据文献所查，是首次发表的化合物生物合成潜力挖掘方法。.（2）建立了基于网络药理的生物合成微生物药物选择系统（PLoS One，2013，共同通讯；CPT: Pharmacometrics Syst. Pharmacol，2014,第一作者； BMC Syst Biol，2015，共同通讯；Nuerocomputing, 2016，共同通讯），该系统是首个集成了生物信息学、化学信息学工具对多因素疾病、作用靶标、药物进行网络药理分析来选择微生物药物的工具。.（3）独创了基于生物合成反应分子结构转化的酶发现技术，该技术完全基于反应中分子结构的反应指纹特征变化，创建了基于反应指纹特征的反应相似性计算方法，开发了ECAssigner工具，该工具是一个完全基于生化反应化学结构的全自动在线服务器 (PLoS One，2012，第一作者) 。..科学意义：.构建了一站式微生物药物生物合成设计技术体系，打造了全新的数据驱动型微生物药物生物合成研究决策模式。