当归-红花配伍养血活血量效关系与协同增效相互作用研究

The compatibility of Danggui and Honghua is commonly used for the treatment of blood deficiency syndrome and blood stasis syndrome because this combination shows synergistic nourishing and activating blood effect. Proposal: The compatibility of Danggui and Honghua has specific features on the dose-effect changes, therefore displays synergistic effect through the interaction of active components in vivo and in vitro. Based on this consideration, this project intends to carry out works as follows: (1) To establish appropriate methods for evaluation nourishing and activating blood effects, and further elucidating the regularity of effect changes caused by the total amount or ratio changes of Danggui-Honghua; (2) To analyze quantitative and qualitative changes of the components in the compatibility of Danggui and Honghua by modern spectroscopy tandem technology; to study in vivo kinetic changes of main active components by multi-component synchronous quantitative analysis technology; to quantitatively evaluate the dose range and extent of synergistic effect by response surface analysis method; to systematically reveal the properties of the interaction of the compatibility of Danggui and Honghua from different angles; and reveal the contribution degree of each active component in the compatibility of Danggui and Honghua to the total effect by the fitting analysis of artificial neural networks; (3) To explore the interactive and synergistic mechanisms of the compatibility of Danggui and Honghua by in vitro absorption and metabolism model as well as metabolomics approach. Based on these studies, we can finally reveal the scientific connotation of the compatibility of Danggui and Honghua, and will explore ideas and methods for interaction research of compatibility of traditional Chinese medicines.

基于中医临床用药分析与项目组前期研究发现当归常与红花配伍用于治疗血虚血瘀证，并具有协同增效作用。提出：当归-红花配伍具有特定的量效变化特点，并通过其效应物质体内外相互作用而实现协同增效。因此，拟开展工作：（1）建立适宜的养血活血效应评价方法，阐明当归-红花配伍结构不变、总量或配比改变引起的效应变化规律；（2）运用现代谱学串联技术分析当归-红花配伍前后化学物质量与质的变化，使用多成分同步定量分析技术研究主要效应成分群的体内动力学变化过程，采用响应曲面分析法定量评价其协同增效的剂量范围与程度，从多角度系统揭示当归-红花配伍相互作用的性质与特点；再运用人工神经网络拟合分析阐明当归-红花配伍各效应物质及其对总效应的贡献度；（3）采用体外吸收与代谢模型结合体内代谢组学方法探讨当归-红花配伍协同增效内在机制。最终揭示当归-红花配伍应用的科学内涵，为中药配伍药物相互作用现代基础研究提供思路与方法的探索。

本项目基于中医临床应用分析，选择当归-红花药对作为主要研究对象，采用适宜的方法与技术研究其配伍前后生物效应与物质基础的变化规律、药对在方剂中的作用贡献等，为阐明药对组成-剂量-物质-功效之间关系的基本规律提供了创新性思路与方法，为药对现代研究提供了很好的示范，为指导创新中药与中成药二次开发及中医临床应用做出了突出贡献，产生了显著的社会经济效益。. 1. 创建了选择性成分敲除策略与整合效应相结合的中药效应物质辨识技术，从中药整体作用角度辨识并验证了红花及其药对的功效物质基础。. 基于红花、当归等单味中药效应物质研究，借鉴生物学领域的基因敲除策略，创建了选择性成分敲除与整合效应相结合的中药效应物质辨识技术，从中药整体作用角度辨识并验证了红花及其药对的功效物质，发现红花活血化瘀作用的主要功效物质是醌式查尔酮碳苷和含7-羟基的黄酮醇苷类成分；并进一步研究发现活血主要效应物质在红花系列药对中的作用贡献增强，且不同配伍条件下作用贡献有较大差异，一定程度上阐明了药对不同配伍的效应物质变化规律。. 2. 基于现代药理学与系统生物学方法与技术，首次科学系统地阐明了当归-红花药对配伍优效作用的偏向性与相关作用机制。. 通过响应曲面设计与定量药理学药物相互作用研究方法，首次阐明了当归-红花药对配伍协同增效作用及其量比范围与程度，证实了药对一定量比范围配伍的优效性，并发现其整体作用偏向于活血化瘀。运用比较代谢组学方法，通过内源性生物标志物与药效学关联分析，揭示了当归-红花药对配伍优效的作用机制。. 3. 研究方法与技术成功应用于新生化颗粒的研究与开发，产生了显著的社会经济效益。. 本团队所建立的药对研究方法与技术已成功应用于“产后第一方”新生化颗粒的功效物质与配伍效应研究及延伸技术服务与转化应用过程，近三年项目实施产生累计经济效益上千万元；在此基础上联合申报并成功获批国家中药标准化项目“新生化颗粒标准化建设”。. 通过项目实施在国内外学术刊物发表论文24篇，其中SCI收录12篇；出版学术专著1部；申请国家发明专利6件，已获得授权2件；培养研究生5名；项目成果获江苏中医药科学技术奖一等奖。