miR-136下调促神经胶质瘤侵袭的分子机制

Invasiveness of glioma increases recurrence, mortality but impairs cure rate. Sustained activation of Wnt/β-catenin pathway has been reported to play an important role in glioma invasion, while the mechanism underlying the activation remains unclear. Our previous published work has demonstrated that Bmi-1 can improve invasion of glioma. Recently we found by microRNA array that over-expression of Bmi-1 in glioma cells resulted in down-regulation of miR-136; miR-136 suppressed glioma invasion in vitro and in vivo; miR-136 decreased protein expression of multiple activators in Wnt/β-catenin pathways. In the current project, we will systematically investigate the mechanism of miR-136-suppressed invasion of glioma, including up-stream and down-stream modulation during the process. Moreover, we will further investigate how the key modulators change in tumor speciemans, thus provide new targets for diagnosis and prognosis of glioma.

侵袭性生长是导致神经胶质瘤高复发率、高死亡率和低治愈率的重要原因。Wnt/β-catenin通路异常持续激活在胶质瘤侵袭中起重要作用，但其被激活的分子机制仍不完全清楚。我们前期文章已证明Bmi-1可促进胶质瘤细胞侵袭。近期我们通过microRNA芯片分析发现过表达Bmi-1的胶质瘤细胞中miR-136下调最为显著；对miR-136的进一步研究显示其有抑制胶质瘤侵袭的生物学功能，并能够降低Wnt/β-catenin通路多个正性调控分子Wnt2、Fzd4 和Fzd8的蛋白表达。本项目将承前启后，系统深入探讨miR-136受上游Bmi-1负转录调控导致表达降低，从而解除对下游Wnt/β-catenin通路多个正性调控分子的靶向抑制，最终实现维持该通路持续激活并促胶质瘤侵袭的分子机制；且将在临床标本上探讨以上关键分子与胶质瘤诊断预后的关系，为疾病诊断和预后提供新靶点。

侵袭转移是恶性肿瘤高复发率、高死亡率和低治愈率的重要原因。我们的前期研究结果显示miR-136可抑制恶性肿瘤的侵袭迁移。本项目以此为研究切入点，顺利完成了miR-136抑制侵袭转移的分子机制的研究。项目首次发现miR-136可抑制恶性肿瘤转移及干性样表型；其表达可能受到DEPDC1B的调控；miR-136可抑制与上述恶性表型相关的TGF-beta和Notch信号通路：抑制前者的效应由其靶向Smad2和Smad3介导，而抑制后者的效应可能是通过其靶向MCM5介导；此外，研究还发现MCM5可促进恶性肿瘤的侵袭迁移及干性样表型，其分子机制与抑制CDK8介导的NICD泛素化降解有关。本项目不仅从miR-136的生物学功能、所受的上游调控、作用的下游靶标，以及其中涉及的信号通路等全方位多角度系统深入阐明了miR-136抑制侵袭转移的具体机理， 还在此研究中进一步挖掘出与恶性肿瘤侵袭转移相关的关键分子MCM5，为疾病的诊治开拓新视野和新靶点。. 本项目资助下发表SCI收录科技论文3篇，其中IF>5（以当年算）1篇；培养博士研究生5名，新增副高2名。项目的绝大部分成果为该领域首次报道，具有较大的学术价值。项目的成功执行为临床诊断和预后判断提供创新性的分子标志物；并为进一步深入研究恶性肿瘤进展的分子机制，寻找更加关键、更加特异的靶点分子和在此基础上开发、研制防治恶性肿瘤侵袭转移的分子靶向化疗药物提供科学根据。以上成果均可为恶性肿瘤的诊治奠定重要的应用基础。