ARK5在胶质瘤侵袭中的分子机制研究

恶性胶质瘤呈侵袭性生长方式，研究胶质瘤细胞迁移和侵袭的分子机制可以有针对性的设计分子靶向药物或进行靶向性基因治疗，从而抑制胶质瘤在脑内的侵袭和复发，对延长患者的生存期、提高生存质量具有重要意义。我们的前期在对Akt2在胶质瘤侵袭中作用的深入研究发现：Akt2并不是直接作用于胶质瘤侵袭相关的信号分子，我们推测：Akt2可能通过Akt的下游信号分子ARK5调控了胶质瘤细胞的迁移和侵袭。我们拟围绕胶质瘤细胞的迁移、胶质瘤细胞与细胞外基质的黏附、胶质瘤对细胞外基质的降解这几个影响胶质瘤侵袭的机制，应用细胞学实验、大鼠脑内移植瘤侵袭实验，阐明ARK5在胶质瘤侵袭过程中的重要作用及相关信号转导通路，揭示ARK5与已知的胶质瘤侵袭相关的信号分子的关系及相互作用机制。通过本研究，最终将揭示ARK5作为抑制胶质瘤侵袭的靶点的有效性，为临床上抑制胶质瘤的侵袭奠定基础。

在该基金支持下，揭示了胶质瘤侵袭的分子机理并明确ARK5 与其他侵袭相关信号分子的关系，首次提出并证明了ARK5相关的胶质瘤侵袭相关信号通路。我们的研究结果表明：ARK5是一种新的、有价值的生物标志物，可以作为一个判断胶质瘤患者预后的重要指标，并且有希望成为一个潜在胶质瘤治疗的药物靶标。另外，我们还研究了ARK5的上游通路，我们的研究表明，Gab2是Akt的上游信号，IGF-1通过激活Gab2后，Gab2激活Akt，后者进一步激活ARK5，最后介导了胶质瘤细胞的骨架蛋白重排和激活了基质金属蛋白酶，最终导致胶质瘤细胞的侵袭能力增强。后期我们将根据ARK5的分子结构设计相应的小分子化合物来抑制ARK5的活性，或者通过基因治疗的方法降低ARK5在胶质瘤细胞中的表达，可以抑制胶质瘤的侵袭，从而达到治疗胶质瘤并预防复发和脑内侵袭的目的。因此推广本基金项目取得的成果，将使我们更好的判断胶质瘤患者的预后并对后期的治疗具有重要的指导作用。. 在该基金支持下迄今为止共发表6篇SCI收录论文和6篇中文核心期刊论文，课题组多项研究结果均是国际上首次报道，因此该研究具有非常强的创新性，3篇SCI收录论文发表在影响因子超过5的国际著名肿瘤类杂志上，研究结果得到国际同行的肯定并被多次引用。