TGF-β超家族信号对胚胎干细胞命运决定的表观遗传调控

在胚胎干细胞的命运决定过程中，TGF-β超家族信号和表观遗传调控都发挥着重要作用，但对于两者之间的联系尚无系统研究。之前的研究表明TGF-β超家族信号在多种其它类型的细胞中与表观遗传调控存在着一定联系，并且我们初步的小鼠胚胎干细胞中的实验结果也明显提示了TGF-β超家族信号可能会通过表观遗传的方式来调控胚胎干细胞的命运决定。但TGF-β作为胞外的信号分子，如何通过表观遗传的方式来调控胚胎干细胞的命运决定，目前尚不清楚。本研究拟利用多种高通量研究手段并结合分子、生化及细胞生物学的方法，探讨TGF-β超家族信号影响表观遗传来调控胚胎干细胞的命运，鉴定TGF-β超家族信号所调控的重要表观遗传因子（着重关注与DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑等过程有关的关键因子和miRNA），揭示表观遗传介导TGF-β超家族信号调控胚胎干细胞命运决定的分子机制。

我们按照既定的研究路线，通过高通量测序及分子和细胞生物学等技术方法开展了试验，并根据试验过程中所获得的结果实时修正和改进方法，取得了相应的进展：1）筛选鉴定了数个胚胎干细胞中受TGF-β家族信号Activin调控的靶基因；2）确定了Smad2介导Activin诱导小鼠胚胎干细胞向中内胚层分化；3）发现了磷酸化酶DUSP9介导BMP信号来促进小鼠胚胎干细胞多能性维持的机制。另外还研究了揭示了一种DNA损伤修复的表观遗传分子机制。这些进展加深了我们对TGF-β家族信号在调控胚胎干细胞命运决定的作用和分子机制的理解。