基于未折叠蛋白应答（UPR）探究丹参-红花配伍对糖尿病心肌病的保护机理

Diabetic cardiomyopathy (DCM) is a leading cause of morbidity and mortality worldwide. Despite mounting clinical needs and extensive interests, optimal and effective therapeutic strategies remain vacant. Unfolded protein response (UPR) is pathophysiological factors that contribute to the development of DCM; intervention strategies targeting UPR is therefore important to arrest the initiation and progression of DCM. We found that compatibility of salviae miltiorrhizae radix et rhizome and carthami flos (DH) could significantly improve the cardiac dysfunction in DCM mice, and more importantly, the protective effect is dependent on regulation of UPR. Here, we proposed that: DH may protect the cardiac dysfunction of DCM mice through regulating UPR and other risk factors of UPR. To test this hypothesis, we plan to study: (a) Regulation of energy metabolism disorders and abnormal ROS generation by DH; (b) Regulation of UPR signaling pathway (PERK, ATF6 and IRE1) by DH. The object of this project is to clarify the mechanism of protective effect of DH on DCM, explore the intervention strategies that may improve the symptoms of DCM by targeting UPR, and provide guidance and targets for developing novel drugs and treatment for the devastating DCM.

糖尿病心肌病是一种高风险高死亡率的重大疾病，临床缺乏有效的治疗药物和干预策略。近年发现未折叠蛋白应答（UPR）是影响糖尿病心肌病进程的关键因素，靶向UPR的干预策略对于延缓糖尿病心肌病进程具有重要意义。前期研究表明丹参-红花配伍能显著改善糖尿病心肌病小鼠心脏功能障碍，并提示该作用的实现依赖于对UPR的调控。因此，提出如下科学假说：丹参-红花配伍通过调控UPR发挥对糖尿病心肌病的保护作用。拟开展研究：1.丹参-红花配伍对心脏能量代谢紊乱及氧化自由基水平异常等导致UPR超负荷的病理因素的调控作用；2.对UPR信号通路（PERK、ATF6和IRE1）的调控作用。本项目基于UPR探究丹参-红花配伍保护糖尿病心肌病的作用机理，挖掘UPR信号通路上糖尿病心肌病的潜在治疗靶点，为进一步寻找可调控UPR信号通路保护糖尿病心肌病的有效成分及治疗策略提供基础，具有重要的临床应用前景及创新药物价值。

糖尿病心肌病是一种由糖尿病引起的独特形式的心脏疾病，当前缺乏公认有效的防治策略，大量糖尿病患者在有效控制血糖的情况下，仍然会出现严重的心血管疾病。本研究旨在探索未折叠蛋白应答在糖尿病心肌病病理机制中的作用，以期找到针对糖尿病心肌病的特异性治疗靶点；旨在中药宝库中寻找对糖尿病心肌病具有明确疗效的药物，为糖尿病心肌病临床药物防治提供新的实验基础。本研究基于高脂饲料喂养结合链脲佐菌素注射的方法，构建并优化了糖尿病心肌病小鼠模型，系统评价了丹参-红花配伍对糖尿病心肌病小鼠糖尿病症状的影响。采用超声心动图检测评价小鼠心脏功能，采用非靶向脂质组学评价心脏脂质代谢轮廓，采用流式细胞术评价心肌细胞凋亡，采用条件性心脏Xbp1基因敲除小鼠评价未折叠蛋白应答在糖尿病心肌病病理机制以及丹参-红花配伍药理机制中的作用。本研究首次发现，丹参-红花配伍对糖尿病心肌病小鼠的糖尿病症状，心脏脂质代谢紊乱、组织病理学损伤以及收缩功能障碍具有显著的保护作用。未折叠蛋白应答在糖尿病心肌病小鼠心脏中被显著抑制，未折叠蛋白应答信号通路上的Xbp1是糖尿病心肌病病理机制中的关键转录因子，丹参-红花配伍通过调控Xbp1发挥对糖尿病心肌病小鼠心脏功能的保护作用。丹参-红花配伍对高糖高脂肪酸诱导的H9c2心肌细胞凋亡具有显著的保护作用。本研究为中药防治糖尿病心肌病提供了实验基础。